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史無前例:中國科學家利用基因治療讓先天性耳聾小鼠聽到“悄悄話”

   日期:2017-02-09     瀏覽:119    
核心提示:發(fā)布日期:2017-02-09 在我國,平均每1000個新生兒中,就有2-3個患有遺傳性的先

發(fā)布日期:2017-02-09

在我國,平均每1000個新生兒中,就有2-3個患有遺傳性的先天耳聾,這種基因?qū)用娴募膊∫恢睕]有很好的治療方法,要么依靠助聽器和人工耳蝸,要么就只能慢慢適應這種“無聲的生活”。但是,隨著基因治療的興起,這些先天性耳聾患者也許有一天也能重獲“捕捉聲音”的能力了!

人工耳蝸

在昨天的《自然 生物技術(shù)》雜志上,來自哈佛醫(yī)學院和波士頓兒童醫(yī)院的研究人員發(fā)表了兩篇文章,他們利用一個人工合成的病毒載體,載著治療性基因移植到小鼠的耳朵內(nèi),接受了治療的小鼠的聽力恢復到了可以聽到25分貝的水平[1,2]!25分貝是一個什么概念呢?大概就是一個人在我們的耳邊用氣聲輕輕的講話的音量大小,這可謂是一個極大的進步了!

遺傳性的先天耳聾雖說聽起來是一種疾病,但是從基因上來說,目前科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100多個與其相關(guān)的基因,它們各自代表了不同類型的耳聾。這次的研究中,研究人員選擇了其中因Ush1c基因突變導致的耳聾小鼠,這種類型的耳聾占全部的一半以上。Ush1c基因的突變會導致一種叫做協(xié)調(diào)蛋白(harmonin)的蛋白質(zhì)失去功能,進而使得本該接收聲音并且將聲信號傳遞給大腦的耳毛細胞受損,從而導致了嚴重的聽力損傷。

在這次的研究中,研究人員使用的是一個人工合成的,代號為Anc80L65的腺相關(guān)病毒載體,腺相關(guān)病毒載體穩(wěn)定、安全性高、靶向性強,是基因治療中常用的病毒載體類型。為什么要選擇人工合成呢?天然的腺相關(guān)病毒載體不好用嗎?這就要說到2015年,他們所做的研究了。

Jeffrey Holt 教授

在2015年的7月份,兩家機構(gòu)的研究人員就曾經(jīng)展開合作,他們選擇的是因TMC1基因突變導致耳聾的小鼠,研究使用的是常規(guī)的天然腺相關(guān)病毒載體AAV1[3]。AAV1在失明、心臟病等基因治療領(lǐng)域中曾有過一些應用,安全性有一定的保證。研究發(fā)現(xiàn),耳聾小鼠在2個月內(nèi)恢復了初級聽覺。但是研究的通訊作者Jeffrey Holt教授和他的同事,沒有參與研究的Margaret Kenna博士都表示,他們的治療對于這些遺傳性的、深度耳聾來說,輔助效果更為明顯,治療效果并不夠好,還有很多要改進的地方。

研究人員發(fā)現(xiàn),AAV1載體只能將基因遞送到內(nèi)毛細胞中,我們前面說過了,耳毛細胞的功能是接收聲音并且將聲信號傳遞給大腦。而耳毛細胞又分為外毛細胞和內(nèi)毛細胞,當外界有聲音時,聲音會通過外耳道傳入,經(jīng)過鼓膜,到達耳蝸(內(nèi)耳的一部分,另一部分是前庭),此時內(nèi)耳中的毛細胞就發(fā)揮了重要的作用,外毛細胞感受到了聲信號,而內(nèi)毛細胞要將聲信號轉(zhuǎn)化為生物電信號,通過聽覺神經(jīng)傳遞給大腦。所以說,當耳毛細胞受損,聽力障礙自然就出現(xiàn)了。

耳部結(jié)構(gòu)示意圖

因此,只將基因送達到內(nèi)毛細胞中表達是不夠的,要想讓聽力完全恢復正常,外毛細胞中也需要有正常的基因。但是,外毛細胞沒有內(nèi)毛細胞分布均勻,載體想要靶向并進入相對困難,于是研究人員選擇了人工合成的病毒載體Anc80L65,有研究證明,在對肝臟和視網(wǎng)膜進行轉(zhuǎn)基因時,使用Anc80L65是安全有效的[4]。

這項研究由Holt教授和他的同事領(lǐng)導,他們對Anc80L65所載基因的轉(zhuǎn)導效率與幾個常規(guī)載體(AAV1、2、6、8、9)進行了對比。結(jié)果顯示,Anc80L65作為載體時,安全性與常規(guī)載體幾乎沒有差別,但對內(nèi)毛細胞的轉(zhuǎn)導效率達到100%,外毛細胞達到約為90%,這個比例是其他幾個常規(guī)載體的3倍到20倍不等[1]。

證實了安全性和有效性后,另一組的小鼠體內(nèi)實驗也緊接著開展了,兩項研究有一位共同的第一作者:在Holt教授實驗室做博士后的潘碧峰博士,他畢業(yè)于北京理工大學,2011年11月加入Holt教授的實驗室。他們選擇了剛出生后不久的全聾小鼠,經(jīng)過治療,研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠的協(xié)調(diào)蛋白恢復正常功能,耳毛細胞也正常生長,形成了和正常小鼠一樣的細胞束,當有聲波時,信號的傳導也恢復了正常[2]。

左圖為正常小鼠的耳毛細胞排列(上)和耳毛細胞束(下),中圖為Ush1c突變小鼠,右圖為接受治療后的小鼠

研究人員還對它們進行了行為上的測試,將它們放在“驚嚇盒”中,當響亮的聲音響起的時候,所有接受治療的小鼠像正常小鼠一樣“跳了起來”。當研究人員將聲音分貝下調(diào)后,25只小鼠中有19只對80分貝以下的聲音能產(chǎn)生反應,而有不到一半的小鼠能聽到25-30分貝的聲音。研究的通訊作者,波士頓兒童醫(yī)院耳鼻喉科Gwena?lle Géléoc博士說:“這意味著,我們可以對它說‘悄悄話’了,它們聽得到。”

潘碧峰博士(左)和Gwena?lle Géléoc博士(右)

除了聽覺外,Ush1c突變的患者(小鼠)往往還伴有眩暈和步態(tài)不穩(wěn)等癥狀,這是由前庭功能障礙引起的。研究人員對這些障礙的恢復情況也進行了觀察,他們發(fā)現(xiàn),小鼠果然克服了這兩個問題,能夠輕松“走直線”了!在另一個測試中,它們能夠和健康小鼠一樣,保持在旋轉(zhuǎn)的橫桿上停留,不掉下去。

萌萌的鼠寶寶

在研究中,研究人員發(fā)現(xiàn),對于出生不久的小鼠進行治療效果非常好,但是當治療延遲10-12天時,效果就變得很差了,研究人員希望在未來的研究中,探究這一現(xiàn)象的原因所在。此外,他們還表示,未來希望能在更大體型的動物中進行治療,驗證療法的有效性。

對于這些研究成果,Holt博士表示,這是一項具有里程碑意義的研究,他們首次證實,將正確的基因傳送到內(nèi)耳中的耳毛細胞中,可以將耳聾小鼠的聽力和平衡能力恢復到相對正常的水平。未來,他們還將繼續(xù)努力,開發(fā)針對不同類型的先天性耳聾的新療法。

參考文獻

[1] A synthetic AAV vector enables safe and efficient gene transfer to the mammalian inner ear

[2] Gene therapy restores auditory and vestibular function in a mouse model of Usher syndrome type 1c

[3] Askew C, Rochat C, Pan B, et al. Tmc gene therapy restores auditory function in deaf mice[J]. Science Translational Medicine, 2015, 7(295): 295ra108-295ra108.

[4] Zinn, E. et al. In silico reconstruction of the viral evolutionary lineage yields a potent gene therapy vector. Cell Rep. 12, 1056–1068 (2015).

來源:奇點網(wǎng)(微信號 geekheal_com)

 
 
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