發(fā)布日期：2017-04-01

3月28日，一名60多歲的日本男子成為了世界上首個(gè)接受異體誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSCs）移植的人[1]！如果后續(xù)研究證明治療取得了不錯(cuò)的效果的話，那么這毫無疑問是iPSCs臨床應(yīng)用的又一個(gè)里程碑，是iPSCs治療走向標(biāo)準(zhǔn)化和通用化的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

進(jìn)行這項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)的還是我們熟悉的，來自日本RIKEN發(fā)育生物學(xué)中心的高橋雅代（Masayo Takahashi）博士。2周前，她剛剛在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了自體細(xì)胞衍生的iPSCs治療黃斑變性的臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。

高橋雅代博士

在當(dāng)年的實(shí)驗(yàn)中，高橋博士用患者自己的皮膚細(xì)胞重編程得到了iPSCs。而這次，他們又向前進(jìn)了一步，用他人的皮膚細(xì)胞衍生的iPSCs分化出了視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞，并且移植給了這名60多歲的男子！

當(dāng)年的臨床實(shí)驗(yàn)雖然很順利，iPSCs也顯示出了它的潛力，但是由于iPSCs和RPE細(xì)胞中兩個(gè)微小的基因突變，臨床試驗(yàn)被迫停止。在那之后，日本也修改了再生醫(yī)學(xué)的相關(guān)法案。直到今年的2月，日本衛(wèi)生部才批準(zhǔn)了他們的第二次臨床試驗(yàn)——招收5名黃斑變性的患者作為志愿者，進(jìn)行異體iPSCs的移植治療，而這名60多歲的男性就是第一位志愿者。

除了將自體變?yōu)楫愺w之外，在這次的臨床試驗(yàn)中，研究人員還將移植的“細(xì)胞片”換成了“細(xì)胞懸液”。上一次的臨床試驗(yàn)，研究人員在患者的視網(wǎng)膜中央凹的位置移植了大小為1.3mm x 3.0mm的iPSCs衍生RPE細(xì)胞移植片（iPSCs-RPE細(xì)胞片）。

圖B為iPSCs-RPE細(xì)胞片；圖C為中央凹下方的細(xì)胞片（白色箭頭所指）；圖D為術(shù)后第二天的細(xì)胞片（白色箭頭所指）

在早些時(shí)候的研究中，高橋博士已經(jīng)證明了iPSCs-RPE細(xì)胞片與天然的RPE有相似的特征，在大鼠和猴子中的移植也是安全有效的，而且細(xì)胞片在RPE細(xì)胞的存活率方面比細(xì)胞懸液要高。但是同時(shí)，細(xì)胞片也存在潛在的隱患，例如引發(fā)炎癥、造成脈絡(luò)膜和RPE分離，干擾它們之間正常的生理活動(dòng)等[2]。因此，選用細(xì)胞片和細(xì)胞懸液各有利弊，而這次，高橋博士也希望能在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證細(xì)胞懸液注射治療的安全性和有效性。

在這兩點(diǎn)改變中，當(dāng)然外界更為擔(dān)憂的是異體iPSCs移植帶來的免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。但是，iPSCs之父，山中伸彌（Shinya Yamanaka）教授非常支持這種做法。在2012年因iPSCs獲得諾貝爾獎(jiǎng)后，山中教授就開始著手創(chuàng)建“iPS細(xì)胞銀行（iPS cell bank）”。因?yàn)樵趯恚坏﹊PSCs的臨床試驗(yàn)發(fā)展順利，會(huì)導(dǎo)致對(duì)iPSCs需求的爆發(fā)，供應(yīng)量將面臨挑戰(zhàn)。按照現(xiàn)在自體獲取的方法，要花6個(gè)月、數(shù)萬美元[3]，而細(xì)胞銀行恰能解決這個(gè)“時(shí)間長(zhǎng)、成本高”的問題。

這其實(shí)也是一個(gè)“行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化”思想的體現(xiàn)，盡管現(xiàn)在各國對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)的開展都十分謹(jǐn)慎，但是學(xué)術(shù)界一直期望著能將干細(xì)胞治療早日推入正軌，造福更多有需求的患者，而將來一旦全面進(jìn)入市場(chǎng)，還是需要標(biāo)準(zhǔn)通用的“來源”。標(biāo)準(zhǔn)化有怎樣的好處呢？其實(shí)從癌癥免疫治療的新療法CAR-T上就能看出來。

目前，Novartis和Kite在CAR-T療法上已經(jīng)取得了巨大的成就，F(xiàn)DA也于今天給Novartis的CAR-T療法CTL019（tisagenlecleucel-T）生物制劑許可申請(qǐng)頒發(fā)了優(yōu)先審評(píng)資格。2017年將成為CAR-T史上極為重要的一年。

然而，由于Novartis和Kite的CAR-T療法極具個(gè)性化，大大增加了治療的難度、風(fēng)險(xiǎn)和成本。這一點(diǎn)也成為CAR-T全面推開的一大障礙。2015年，Waseem Qasim教授利用Cellectis公司經(jīng)TALEN基因編輯技術(shù)改造的通用型CAR-T療法——UCART19，成功緩解了Layla的不治之癥——急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL），開啟了CAR-T治療的新時(shí)代。UCART19的誕生意味著CAR-T治療具備了全面推開的潛力，也使CAR-T真正變成了一種藥物。

今年年初，Cellectis在著名期刊《科學(xué) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上刊登了UCART19的治療結(jié)果[4]，隨后Cellectis與戰(zhàn)略合作伙伴Servier和Pfizer宣布，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了通用型CAR-T療法UCART19用于治療復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴細(xì)胞白血病患者的IND申請(qǐng)，隨后將在美國進(jìn)入臨床開發(fā)。

所以我們可以看到，盡管與Novartis和Kite相比，Cellectis慢了一大步，但是通用的CAR-T療法在市場(chǎng)上卻具有很大的優(yōu)勢(shì)。

這與山中教授的“細(xì)胞銀行”的想法有著異曲同工之處，雖然兩者還是有小小的差別。通用型CAR-T療法不需要配型，只需要疾病的分子分型正確就可以，但是iPSCs的異體移植還是需要對(duì)患者和供體的人類白細(xì)胞抗原（HLAs）的相容度進(jìn)行檢測(cè)。HLAs是免疫細(xì)胞表面的一種蛋白，也被稱為“移植抗原”，如果HLAs不匹配，移植排斥的發(fā)生率就會(huì)非常高。

2012年提出細(xì)胞銀行的構(gòu)想后，山中教授表示，他希望在2020年的時(shí)候，他的“銀行”里能有75個(gè)細(xì)胞系（來自75個(gè)捐獻(xiàn)者），這些細(xì)胞系能夠覆概80%的日本人口。當(dāng)然，前面我們提到了，HLAs的相容度十分關(guān)鍵，所以這75名志愿者不是隨隨便便，誰都可以的，他們體內(nèi)編碼HLAs的三個(gè)關(guān)鍵基因起著重要的作用[3]，確?；颊吲c供體細(xì)胞系間的高相容度。

根據(jù)山中教授的計(jì)算，他大約要篩選64000人的樣本，才可能找到這合適的75名捐獻(xiàn)者。也正是由于這樣艱難又復(fù)雜的篩查，直到現(xiàn)在，他的細(xì)胞銀行中只有一個(gè)捐贈(zèng)者的細(xì)胞系[1]。

主導(dǎo)了這次新的臨床試驗(yàn)的高橋教授說，“現(xiàn)成的干細(xì)胞”讓患者不再需要等待幾個(gè)月的時(shí)間，而且還便宜的多。除此之外，她還認(rèn)為，對(duì)于患黃斑變性的老年人來說，自體細(xì)胞衍生的iPSCs可能會(huì)積累一些遺傳缺陷，增加手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，不利于預(yù)后。

高橋博士在手術(shù)后的新聞發(fā)布會(huì)上表示，手術(shù)進(jìn)行的很順利，但是在還沒有得到隨訪的結(jié)果前，這個(gè)實(shí)驗(yàn)就不能稱之為“成功”。在研究結(jié)束前，她不會(huì)再進(jìn)一步公布患者的進(jìn)展。盡管研究才剛剛開始，但毫無疑問，這應(yīng)該是需要我們持續(xù)關(guān)注的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)，我們也希望高橋博士的研究能取得最終的“成功”。

參考資料：

[1] http://www.nature.com/news/japanese-man-is-first-to-receive-reprogrammed-stem-cells-from-another-person-1.21730

[2] Kamao H, Mandai M, Okamoto S, et al. Characterization of human induced pluripotent stem cell-derived retinal pigment epithelium cell sheets aiming for clinical application[J]. Stem cell reports, 2014, 2(2): 205-218.

[3] http://www.nature.com/news/stem-cell-pioneer-banks-on-future-therapies-1.11129

[4] Qasim W, Zhan H, Samarasinghe S, Adams S, Amrolia P, et al. 2017. Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells. Science Translational Medicine 9

來源：奇點(diǎn)網(wǎng)（微信號(hào) geekheal_com）