發(fā)布日期：2017-04-21

隨著新藥開發(fā)趨于全球化，國際多中心臨床試驗(Multi-regional clinical trual，MRCT)已經被廣泛應用，并成為新藥注冊臨床試驗數據的主要來源，用于不同國家的新藥申請。

作為新藥全球研發(fā)過程中臨床試驗的一種組織形式，MRCT在設計、實施、分析、管理等方面比一般的臨床試驗更為復雜。在MRCT中，藥物治療效果在不同地區(qū)的差異，往往是解釋MRCT結果最大的困難之一，也是藥品審評決策的難點。隨著監(jiān)管部門面對的新藥申請MRCT數據增多，設計、實施和評價MRCT仍具有高度挑戰(zhàn)性。

申報者如何嘗試突破這些“痛點”，輔助審評部門，加速基于MRCT數據申報快速獲批?在近日召開的北京醫(yī)院臨床試驗研究中心成立大會暨“2016年藥品臨床研究和發(fā)展及風險管理高峰論壇”上，沈陽藥科大學教授、禮來亞洲基金風險合伙人蘇嶺建議：第一，MRCT計劃越早、越全面，MRCT的優(yōu)勢越有機會得到體現，但難度也較大?？梢灾卦谟媱澰O計階段事先確定，并強調鼓勵開展早期探索性研究，加強與相關地區(qū)藥品監(jiān)管部門的溝通與咨詢。第二，MRCT臨床研究者和相關地區(qū)的專家要參與試驗計劃和設計，使MRCT的設計符合相關地區(qū)的具體情況和醫(yī)療實踐，滿足監(jiān)管部門的要求，保證GCP合規(guī)和臨床試驗的可靠性及數據質量。

各國頻出指導原則

今年11月，在東京舉辦的ICH國際協(xié)調會發(fā)布的數據顯示，在日本基于MRCT的新藥上市申請批準逐年增加，2015年115個獲批的新藥中23個數據基于MRCT，占比為20%;2014年，MRCT占比較高，119個獲批的新藥中有32個，占比達到26.9%;但2008年，基于MRCT數據獲批的新藥還幾乎是0。

中國科學院院士、北京醫(yī)院院長曾益新指出，雖然MRCT一方面可以減少重復臨床試驗，推動全球同步開發(fā)，提高新藥研發(fā)效率，使患者盡早獲得新藥治療;另一方面，有機會研究藥物作用在不同地區(qū)或人群中的異同，但從各國監(jiān)管實施情況來看，現階段我國開展MRCT指導原則并不完善，而美歐日支持MRCT數據的力度比較大。

對此，中國工程院院士、國家重大新藥創(chuàng)制重大專項技術總師桑國衛(wèi)指出：“近年來，雖然我國的新技術得到了快速發(fā)展，但我們參與MRCT的數量還相對有限，這和目前我們開展臨床試驗的能力水平密切相關。‘十三五’期間，我們的大方向還是支持GCP中心建立，成立10~15個全國性的GCP指導示范中心。”

美國接受國外臨床試驗數據的要求分為兩種：第一種，用國外非IND臨床試驗數據支持美國IND或NDA。臨床試驗要符合GCP標準和要求，且FDA在認為需要時可以進行現場檢查，以核實試驗數據的可靠性。第二種，全部用國外臨床試驗數據支持NDA。數據適用于美國人群和美國的醫(yī)療實踐，臨床試驗由有認可資質的研究者完成，且數據無需通過現場檢查即可認為是可靠的，FDA也可以通過現場檢查或其他方式確認其可靠性。

目前，歐盟已經發(fā)布了《關于歐盟地區(qū)外臨床試驗結果推論至歐盟人群的意見》，分析了11份在審批中將歐盟外臨床試驗結果外推到歐盟遇到困難的新藥上市審評。他們在藥品上市審評的關注點是，臨床試驗是否符合倫理原則和GCP要求，數據質量是否有保障，試驗結果對歐盟人群是否適用。

日本強調必須嚴格符合倫理原則和GCP要求，PMDA能夠對任一參加臨床試驗的機構進行現場檢查。評估臨床試驗結果時，會對有效性和安全性的整體結構和日本亞組結果進行一致性評估，但日本要求MRCT需要在日本進行Ⅰ期臨床試驗。整體來看，日本鼓勵藥物研發(fā)機構參加全球早期探索性試驗，包括劑量探索試驗。

有效規(guī)避試驗誤差

桑國衛(wèi)指出，從監(jiān)管角度看，應用MRCT數據支持注冊需要從3個方面進行審評：一是可接受性，試驗設計方案不僅要合理，數據質量也要較高，并符合倫理原則及GCP要求;二是適用性，得到結果的療效和安全性可用于本地區(qū)的患者;三是一致性，藥物效果各地區(qū)間的一致性。

蘇嶺也認為，MRCT試驗最理想的情形是所有地區(qū)及其監(jiān)管部門就單一終點指標或指標群達成共識，這樣就可對該臨床試驗的成功與否有明確無誤的判斷。對于在不同地區(qū)可能有不同理解或測量方法的終點指標要給予特別關注，如住院、量表。在無法達成共識時，不同地區(qū)可以評估不同的主要終點指標，同時在統(tǒng)計學分析時無須進行多樣性調整。

那么，在確證性MRCT劑量的選擇上應該怎么做?蘇嶺表示，所有參加確證性MRCT的地區(qū)原則上應使用相同的劑量。在Ⅰ~Ⅱ期臨床研發(fā)中應進行相應的PK或PD研究，以判斷有無重要的地區(qū)差異。如果早期研究證明，在某一地區(qū)藥物劑量或暴露或量效關系有明顯的不同，在該劑量能產生相似的治療效果并有可接受的安全性的前提下，則可以考慮在該地區(qū)使用不同的劑量進行試驗。

另外，在MRCT總病例數和各地區(qū)病例數分配上，北京醫(yī)院臨床試驗研究中心主任李可欣指出，總病例數的計算應基于匯總所有地區(qū)的數據，就藥物治療的額總體效果的統(tǒng)計學檢驗來確定。目前，各地區(qū)病例數分配存在五種可能：1.各地區(qū)有足夠病例數顯示地區(qū)間治療結果有趨勢一致性;2.各地區(qū)有足夠病例數顯示地區(qū)治療結果與總體結果呈一定比例，如某一地區(qū)的治療結果是總體結果的50%;3.各地區(qū)病例數按患病率高低比例分配;4.在一個或多個地區(qū)有足夠病例數達到統(tǒng)計學顯著性;5.在一個或多個地區(qū)有最小病例數要求。

同時，為計劃病例數和評估地區(qū)間一致性，在計劃和設計MRCT時，如果能事先確定某些地區(qū)在相關的內在和外在因素上是相似的，則可以將某些地區(qū)合并，成為合并地區(qū)，如東亞、歐洲、北美等?；驅⒛承┑貐^(qū)中的某個亞組合并，組成合并人群，如居住在亞洲和美洲的中國人、居住在北美和歐洲的白種人等，但這些合并必須事先確定并寫入臨床試驗方案。

來源：醫(yī)藥經濟報