發(fā)布日期：2017-05-04

最近，由哈佛干細(xì)胞研究所（HSCI）、哈佛醫(yī)學(xué)院（HMS）、Broad研究所精神病學(xué)研究中心、哈佛大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)合作完成的一項(xiàng)研究，結(jié)果表明人類多能干細(xì)胞培養(yǎng)過程中發(fā)生抑癌基因TP53的突變，約5%干細(xì)胞的攜帶突變基因！相關(guān)研究結(jié)果于2017年4月26日在線發(fā)表在《Nature》期刊上，同時(shí)也警示干細(xì)胞在臨床應(yīng)用之前必須接受基因檢測的篩查。

生活中尋求“平衡”的事兒太多了。但相比“生與死”或“生存質(zhì)量”，個(gè)人的選擇截然不同。面對(duì)干細(xì)胞奇特而又未知的療效，有人愿意把選擇留給患者，有人卻在把控著他人的選擇。那么臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)是否要辯證的來看？

干細(xì)胞研究  來源：impulsiveviral.com

科研人員研究干細(xì)胞，期望能實(shí)現(xiàn)修復(fù)那些損傷的細(xì)胞、組織，甚至器官。遺憾的是至今還沒有可信服的人體試驗(yàn)驗(yàn)證干細(xì)胞技術(shù)的安全和有效性。正如哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究專家George Daley所言“質(zhì)疑永遠(yuǎn)會(huì)存在的，這既是科學(xué)研究，也是對(duì)醫(yī)療不完美的追求。”試想一下，從患者自身獲取干細(xì)胞，經(jīng)過處理后再注射或輸回給該患者，試圖治愈患者的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或脊柱損傷或腦部疾?。ㄅ两鹕?、阿爾茲海默癥）。的確有個(gè)案療效顯著或有些效果，但這并不能夠說明這種細(xì)胞治療方案是安全、有效的。

嚴(yán)重感染、誘發(fā)腫瘤、甚至激活自身免疫系統(tǒng)而造成一系列不可挽救的后果都是干細(xì)胞臨床應(yīng)用需要重視的潛在致命風(fēng)險(xiǎn)。

最近，據(jù)Nature報(bào)道，如果攜帶p53突變的干細(xì)胞被應(yīng)用于疾病治療，它將會(huì)增加患者患癌的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究由哈佛干細(xì)胞研究所（HSCI）、哈佛醫(yī)學(xué)院（HMS）、Broad研究所精神病學(xué)研究中心、哈佛大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)合作完成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人類多能干細(xì)胞培養(yǎng)過程中發(fā)生抑癌基因TP53的突變，約5%干細(xì)胞的攜帶突變基因！相關(guān)研究結(jié)果于2017年4月26日在線發(fā)表在《Nature》期刊上，同時(shí)也警示干細(xì)胞在臨床應(yīng)用之前必須接受基因檢測的篩查。

眾所周知，在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)干細(xì)胞，培養(yǎng)環(huán)境是模擬機(jī)體的，所以會(huì)發(fā)生基因突變也是意料之中。但是這些突變是否有風(fēng)險(xiǎn)目前并不太清楚。我們擔(dān)心在干細(xì)胞培養(yǎng)中獲得的突變將使干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用復(fù)雜化。至少實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的干細(xì)胞可能需要篩選有害的突變，特別是有可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果的基因突變，例如癌癥。

選取140種人胚胎干細(xì)胞系（hES）進(jìn)行基因組分析

為了確定體外干細(xì)胞培養(yǎng)中可能出現(xiàn)的突變，科學(xué)家們借助基因測序進(jìn)行篩選。在這項(xiàng)研究中，相關(guān)團(tuán)隊(duì)選取了140種人胚胎干細(xì)胞系（hES）進(jìn)行基因組分析，其中26種干細(xì)胞嚴(yán)格按照生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）進(jìn)行培養(yǎng)，旨在應(yīng)用于臨床治療，其余114種干細(xì)胞均被美國國家衛(wèi)生研究員（NIH）多能干細(xì)胞登記在冊。

hES干細(xì)胞中TP53的突變具有強(qiáng)大的選擇性優(yōu)勢

文章中作者寫道：“我們發(fā)現(xiàn)五個(gè)細(xì)胞系中具有攜帶致癌突變的細(xì)胞，特別是在編碼腫瘤抑制蛋白P53的TP53基因中攜帶六個(gè)突變。我們觀察到的TP53是顯性-陰性突變，是人類癌癥中最常見的突變。我們發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下，TP53突變體等位基因數(shù)會(huì)隨著傳代次數(shù)而增加，這表明P53突變具有選擇性優(yōu)勢。由此我們了解到，細(xì)胞系應(yīng)該在不同的發(fā)育階段以及移植之前進(jìn)行篩選。

論文共同通信作者、美國哈佛大學(xué)研究員Kevin Eggan在新聞稿中說道：“幸運(yùn)的是，這些基因檢查能夠輕松地利用精確的、靈敏的、越來越廉價(jià)的測序方法加以執(zhí)行。”

SteveMcCarroll博士（左）和Kevin Eggan博士（右）

文章共同通訊作者哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)副教授、Stanley研究中心遺傳學(xué)系主任Steve McCarroll表示：“雖然大多數(shù)的突變對(duì)組織器官幾乎沒有影響。但是，一旦突變的基因參與細(xì)胞增殖，就埋下了定時(shí)炸彈，細(xì)胞過度增長，進(jìn)而霸占整個(gè)組織。”

在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，哈佛大學(xué)的科學(xué)家證實(shí)，攜帶p53突變的干細(xì)胞確實(shí)會(huì)過度擴(kuò)增，在培養(yǎng)皿中的競爭力明顯優(yōu)于非突變細(xì)胞。換句話說，在一個(gè)具有百萬健康細(xì)胞和單個(gè)P53突變細(xì)胞的培養(yǎng)皿中，突變細(xì)胞可能會(huì)很快占領(lǐng)整個(gè)培養(yǎng)皿。值得我們注意的是，TP53突變可能只是冰山一角，現(xiàn)在科學(xué)家還不能排除其他癌基因中還有更多較少見獲得性突變的可能性。

KevinEggan博士表示，在存在了近二十年的細(xì)胞系中突然發(fā)現(xiàn)致癌突變，已經(jīng)足夠令人吃驚，所以“需要對(duì)再生醫(yī)學(xué)小心從事”。

當(dāng)然這個(gè)研究結(jié)果并不會(huì)影響干細(xì)胞治療的發(fā)展，因?yàn)槿魏吾t(yī)療手段都不可能毫無風(fēng)險(xiǎn)，即便是FDA批準(zhǔn)上市的藥品和治療方案，也有各種不良反應(yīng)和潛在風(fēng)險(xiǎn)。這是醫(yī)療實(shí)踐的現(xiàn)狀。并不是干細(xì)胞治療技術(shù)獨(dú)有的。

這項(xiàng)研究只是警示我們在干細(xì)胞培養(yǎng)以及后續(xù)應(yīng)用到臨床上，進(jìn)行一系列質(zhì)量控制檢查是相當(dāng)重要的。在細(xì)胞移植之前需要對(duì)其進(jìn)行篩查，以提前剔除危險(xiǎn)細(xì)胞，消除干細(xì)胞臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于P53

P53被稱為“基因組的監(jiān)護(hù)人”，是著名的腫瘤抑制基因，控制細(xì)胞生長、分裂和凋亡。一旦p53基因發(fā)生突變，其空間構(gòu)象會(huì)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖、凋亡等生理過程失控，p53基因則會(huì)從抑癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?。存在p53突變的人容易發(fā)展為Li-Fraumeni綜合征。

關(guān)于Li-Fraumeni綜合征

Li-Fraumeni綜合征（LFS）是一種罕見的家族性腫瘤易感綜合癥，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/5000-1/20000。常見的腫瘤包括乳腺癌、軟組織肉瘤、白血病和腦組織瘤等。LFS患者常出現(xiàn)兩次，甚至多次罹患不同腫瘤的現(xiàn)象，LFS患者在30歲以前出現(xiàn)腫瘤的概率超過50%。TP53基因?yàn)長FS的主要致病基因，攜帶TP53致病突變的女性幾乎100%會(huì)罹患癌癥，而男性罹患癌癥的可能性也高達(dá)73%。

參考出處

http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/stem-cells-in-culture-have-tendency-to-develop-cancer-linked-mutations/81254279

https://scienceblog.com/493746/study-signals-need-screen-genes-stem-cell-transplants/

來源：醫(yī)麥客（微信號(hào) cell-culture-club）