發(fā)布日期：2017-06-13

免疫系統(tǒng)不僅可被利用以治療癌癥，還有望用于動(dòng)脈粥樣硬化和其他代謝疾?。òㄖ靖魏?型糖尿病等）的治療。

最近，華盛頓大學(xué)圣路易斯分校（WUSTL）的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種稱為海藻糖（trehalose）的天然雙糖可以激發(fā)巨噬細(xì)胞，促使其清除動(dòng)脈內(nèi)積聚的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，后者是心血管疾病的標(biāo)志，可導(dǎo)致心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加。這一成果發(fā)表于近期的《自然》子刊《Nature Communications》上。

▲文章通訊作者Babak Razani教授（圖片來源：WUSTL）

“我們對(duì)提高巨噬細(xì)胞降解細(xì)胞垃圾的能力很感興趣，使它們成為超級(jí)巨噬細(xì)胞，”文章通訊作者Babak Razani教授說道。

這其實(shí)就是巨噬細(xì)胞的看家本領(lǐng)，即清除許多類型的細(xì)胞垃圾，包括錯(cuò)誤折疊蛋白、過量的脂滴和功能失調(diào)的細(xì)胞器等。

▲動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展（圖片來源：《Nature Reviews Rheumatology》）

“當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí)，巨噬細(xì)胞會(huì)試圖清理斑塊病灶區(qū)域來修復(fù)其對(duì)動(dòng)脈的損傷，但是它們的作用會(huì)被斑塊的炎癥反應(yīng)所壓制，”Babak Razani教授解釋道：“它們的看家本領(lǐng)被破壞，進(jìn)而導(dǎo)致更大的混亂，并會(huì)吸引大量其他的巨噬細(xì)胞前來救急，然而這些到來的同伴們卻成了問題的一部分。結(jié)果就是亂成一鍋粥，包括死亡的細(xì)胞和更多的脂質(zhì)沉積，使得斑塊不斷增長。”

研究者們?cè)谛∈髮?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在注射海藻糖后，患病小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊顯著縮小。以主動(dòng)脈根部測量的斑塊尺寸為例，對(duì)照組小鼠的斑塊平均大小為0.35平方毫米，而接受海藻糖的小鼠為0.25平方毫米。也就是說，海藻糖轉(zhuǎn)化成為了約30％的斑塊尺寸減少。相比之下，口服海藻糖或者注射了其他類型的糖，即便結(jié)構(gòu)與海藻糖相似，均達(dá)不到上述效果。

▲海藻糖分子結(jié)構(gòu)（圖片來源：維基百科）

海藻糖是一種可從海藻、真菌和昆蟲等中得到的天然糖分，是由兩個(gè)葡萄糖分子以1,1-糖苷鍵構(gòu)成的非還原性糖。目前，海藻糖已經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，可供人食用，經(jīng)常被添加在藥品中，作為活性成為的保護(hù)劑。此外，海藻糖還被發(fā)現(xiàn)可觸發(fā)細(xì)胞自噬過程，盡管其中的機(jī)理尚不清楚。

研究顯示，海藻糖可激活調(diào)控自噬-溶酶體生成（autophagy–lysosomal biogenesis）的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TFEB，活化的TFEB會(huì)進(jìn)入巨噬細(xì)胞核內(nèi)并與DNA結(jié)合，激活一系列特定的基因，使得更多的自噬-溶酶體組裝起來。事實(shí)上，巨噬細(xì)胞中自噬-溶酶體系統(tǒng)功能的減退正是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生的一個(gè)重要原因。當(dāng)巨噬細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞中被激活后，自噬-溶酶體系統(tǒng)的功能會(huì)得到恢復(fù)且p62介導(dǎo)的蛋白聚集清除加快，而巨噬細(xì)胞的凋亡和炎性細(xì)胞因子IL-1β的活性則受到抑制。于是，對(duì)斑塊病灶的清除過程會(huì)得到促進(jìn)。

▲海藻糖促進(jìn)清除動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（圖片來源：《Nature Communications》）

“海藻糖不僅加強(qiáng)了已經(jīng)存在的巨噬細(xì)胞‘看家’機(jī)器，”Babak Razani教授說：“還會(huì)觸發(fā)巨噬細(xì)胞制造新的機(jī)器，導(dǎo)致發(fā)生更多的自噬，讓巨噬細(xì)胞們啟動(dòng)大規(guī)模的降解過程。這就是海藻糖增強(qiáng)巨噬細(xì)胞自噬機(jī)制的唯一方法嗎？我們不敢這么說，因?yàn)槿匀辉谘芯恐?，但這是不是一個(gè)重要的原因呢？當(dāng)然是的。”

目前，研究人員正繼續(xù)研究海藻糖作為動(dòng)脈粥樣硬化潛在療法的可行性。海藻糖不僅可以安全地被服用，而且也是一種溫和的甜味劑。不過，他們還想克服一個(gè)主要的挑戰(zhàn)，那就是必需注射的問題。由于哺乳動(dòng)物消化道中的海藻糖酶（trehalase）可將海藻糖分解成葡萄糖分子，因此在口服時(shí)會(huì)失去有效性。為此，研究團(tuán)隊(duì)正在尋找抑制該酶的方法，以便使海藻糖得以保留其結(jié)構(gòu)，從而可被口服攝入。

參考資料

[1] Exploiting macrophage autophagy-lysosomal biogenesis as a therapy for atherosclerosis

[2] Type of sugar may treat atherosclerosis, mouse study shows

來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯