發(fā)布日期：2017-07-12

世界上啥疾病最為致命？說到這個(gè)問題，很多人腦子里的第一反應(yīng)也許是癌癥。這很正常——癌癥吸引了大量的社會(huì)關(guān)注：癌癥患者的康復(fù)故事被當(dāng)作正能量廣泛傳播，癌癥的研究進(jìn)展也讓我們看到了人類的智慧之光。

然而，癌癥在人類的“最致死疾病排行榜”上只能屈居第二。高居榜首的，是心血管疾病。據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association）統(tǒng)計(jì)，每年美國的死者中，有三分之一死于心血管疾病，死者總數(shù)超過了所有癌癥死者的總和。世界衛(wèi)生組織也給出了同樣的排名。

為什么每年有那么多人死于心血管疾病？背后的原因有很多，但其中一條原因在于：它太難治療了。在癌癥領(lǐng)域，腫瘤免疫療法近期取得了重大突破，使一些患者的癌癥變成了可以控制的慢性疾病。而在心血管疾病治療領(lǐng)域，這樣的突破還未來臨。

今天，發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上的一篇研究可能就是我們苦苦等待的突破。這項(xiàng)研究的第一作者是Morgridge研究所的Jue Zhang教授，通訊作者是干細(xì)胞領(lǐng)域的大牛James Thomson教授。后者也是首名帶來人類胚胎干細(xì)胞的科學(xué)家。這支團(tuán)隊(duì)首次誘導(dǎo)出了具有功能的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，并有望將它應(yīng)用于人體。

話題先回到心血管疾病吧。對于許多患者來說，心臟搭橋手術(shù)是最為常見的治療手段之一。一些數(shù)據(jù)表明，在2001到2006年期間，光是在美國，每年進(jìn)行的冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)就多達(dá)43萬起，每天進(jìn)行的手術(shù)超過1000起。在手術(shù)過程中，醫(yī)生往往需要移植一段患者的靜脈，然而由于疾病、年齡等因素，并非所有的患者靜脈都能適用于心臟搭橋手術(shù)。在干細(xì)胞領(lǐng)域取得突飛猛進(jìn)的當(dāng)下，許多科學(xué)家也開始考慮，在體外誘導(dǎo)出動(dòng)脈進(jìn)行搭橋的可能性。

隨著科學(xué)發(fā)展，人們已經(jīng)能在體外穩(wěn)定誘導(dǎo)出普通的血管內(nèi)皮細(xì)胞。這雖然是一個(gè)突破，但離臨床應(yīng)用卻還有著不少的距離。“這些血管缺乏動(dòng)脈的特性，所以臨床應(yīng)用價(jià)值極低。”Zhang教授說道。

那有沒有辦法，能直接在體外誘導(dǎo)出用于心臟搭橋的動(dòng)脈血管呢？為了回答這個(gè)問題，研究人員首先要了解，在自然情況下，動(dòng)脈細(xì)胞是怎么形成的。在小鼠胚胎內(nèi)，研究人員分離出了來自動(dòng)脈與靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞，然后運(yùn)用近年來熱門技術(shù)——單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，來尋找那些在動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分化中起到了關(guān)鍵作用的信號通路。這項(xiàng)全新技術(shù)的助力能增強(qiáng)結(jié)果的準(zhǔn)確度。

這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果看起來非常成功——研究人員一共找到了42個(gè)相關(guān)的基因，而它們都與生長因子有關(guān)。這從側(cè)面表明，動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的分化受到了這些生長因子的調(diào)控。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，研究人員們又利用了另一項(xiàng)前沿技術(shù)——CRISPR基因編輯，來制作用于下一階段實(shí)驗(yàn)的人類胚胎干細(xì)胞系。在一種胚胎干細(xì)胞系中，研究人員引入了標(biāo)識動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的紅色熒光；在另一種胚胎干細(xì)胞系中，研究人員則引入了標(biāo)識靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的綠色熒光。隨后，他們在培養(yǎng)皿中添加或是去除不同的生長因子以及其他小分子，來調(diào)控這些新發(fā)現(xiàn)的通路。

“利用這項(xiàng)技術(shù)，我們能測試這些候選基因的功能，并評估有多少比例的細(xì)胞能發(fā)育成我們想要的動(dòng)脈細(xì)胞。”Zhang教授說。

研究發(fā)現(xiàn)了一些驚人的數(shù)據(jù)——在干細(xì)胞學(xué)領(lǐng)域中，胰島素等一些常見的生長因子反而會(huì)抑制動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分化，這非常令人詫異。通過不斷摸索，這支團(tuán)隊(duì)最終開發(fā)出了一種新的誘導(dǎo)技術(shù)。只要使用5種關(guān)鍵生長因子，就能有效誘導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生。

那么，這些誘導(dǎo)出的細(xì)胞，和天然細(xì)胞之間的差異有多少呢？首先，研究人員發(fā)現(xiàn)，它們的確表達(dá)了動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的一些關(guān)鍵基因，這體現(xiàn)了它們與普通內(nèi)皮細(xì)胞的不同。其次，這些細(xì)胞與靜脈內(nèi)皮細(xì)胞相比，產(chǎn)生的一氧化氮更多，消耗的氧氣也更多。這些關(guān)鍵數(shù)據(jù)與原生的冠狀動(dòng)脈細(xì)胞如出一轍。這些數(shù)據(jù)表明，這些誘導(dǎo)出的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，從生理角度看，和正常細(xì)胞沒啥區(qū)別。

但研究人員并沒有就此自我滿足。他們的最終目的是將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于臨床。在這項(xiàng)研究中，他們構(gòu)建了一個(gè)心肌梗死的小鼠模型，并將誘導(dǎo)出的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞注射入小鼠體內(nèi)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的存活率高達(dá)83%，顯著高于對照組的33%。有趣的是，注射了靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的小鼠，生存率也有所提高。對此，研究人員的解釋是動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分別修復(fù)了小鼠模型中的動(dòng)脈和靜脈部分。

“我們的最終目標(biāo)是應(yīng)用這項(xiàng)細(xì)胞誘導(dǎo)技術(shù)，來促使功能性動(dòng)脈的生成。我們希望能將這些動(dòng)脈應(yīng)用于心血管的手術(shù)，”Thomson教授說道：“這項(xiàng)工作證實(shí)，我們能可靠地獲得功能性動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，并制造出和自然動(dòng)脈表現(xiàn)類似的人造動(dòng)脈。”

“心血管疾病的死者中，大部分是由于動(dòng)脈受到了影響。然而之前沒有人能造出這些細(xì)胞。我們的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，帶來了功能性動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。它們在臨床上會(huì)很有用。”Zhang教授說道。

未來，這支團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步開發(fā)這些細(xì)胞系，并試圖帶來通用型的動(dòng)脈，這些動(dòng)脈簡單易得，而且不會(huì)被患者排斥。如果這一天能夠來臨，對心血管疾病的治療而言無疑會(huì)是一場革命。

參考資料

[1] Functional characterization of human pluripotent stem cell-derived arterial endothelial cells

[2] Stem cell advance brings bioengineered arteries closer to reality

來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯