發(fā)布日期：2017-08-16

覆蓋在人體皮膚和體內(nèi)各種腔道（食管、胃、腸和氣管等）表面的上皮細(xì)胞，是惡性腫瘤發(fā)生的主要部位，其中很重要的兩個原因是：上皮細(xì)胞分裂比較活躍和上皮細(xì)胞受周圍環(huán)境影響較大，這也導(dǎo)致上皮細(xì)胞發(fā)生基因突變的概率更高。

究竟有多高呢？

2015年，英國劍橋桑格研究所的科學(xué)家，從進行眼瞼整形術(shù)的老年人那里，獲得了眼皮部位的正常皮膚組織，然后他們列出74個重要癌基因，針對性地做了超深度測序。

英國劍橋桑格研究所科學(xué)家用的老人眼皮（掃一眼就行）

結(jié)果比上面的圖更讓人震驚。那些看起來并沒有什么病理變化的皮膚組織，其實并沒有那么健康，18-32%的細(xì)胞攜帶有癌基因突變，平均在每平方厘米的上皮組織里可以找到約140個致癌驅(qū)動突變。他們的這一重要發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《科學(xué)》雜志上[1]！

1平方厘米皮膚中的細(xì)胞癌基因突變情況，很多細(xì)胞攜帶多個突變

要知道，上面的74個基因都是癌基因，它們要么會讓細(xì)胞瘋狂生長，要么會促進腫瘤的生成。然而，讓科學(xué)家疑惑的是，為啥這些組織沒有癌變，甚至沒有任何可見的組織異常？

攜帶大量癌基因突變的組織為什么不到處長腫瘤？為什么腫瘤形成的那一套突然失靈了？

耶魯大學(xué)Valentina Greco博士團隊和Fred Hutchinson癌癥研究中心的Slobdan Beronja博士也一直在苦苦思考這個問題。在他們看來，解決的辦法就是親眼看看那些攜帶突變的細(xì)胞到底怎么了。

Valentina Greco博士（左）和Slobodan Beronja博士（右）

為了便于觀察，他們選擇了小鼠皮膚里的毛囊干細(xì)胞作為研究對象。Greco博士和Beronja博士首先對小鼠皮膚的一小部分處于靜息期的毛囊干細(xì)胞進行基因改造，讓控制細(xì)胞生長的β-catenin基因突變，這樣一來這些細(xì)胞就獲得了快速分裂增殖的能力，這是形成腫瘤所必備的能力。

然后，他們將小鼠的皮膚放在雙光子顯微鏡下觀察。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，β-catenin基因突變的細(xì)胞在1到2周內(nèi)，會導(dǎo)致贅生物的生成，但是4周內(nèi)有80%的贅生物都會消退，并且在隨后的幾周內(nèi)并沒有反彈。更讓人震驚的是，即使沒有消退的那20%的贅生物，在接下來的皮膚靜息期內(nèi)也會完全消退！

這就奇怪了。

接下來，Greco博士和Beronja博士分別用紅色熒光蛋白和綠色熒光蛋白標(biāo)記了基因突變的細(xì)胞和正常的細(xì)胞，對處于毛囊生長期和退行期的細(xì)胞行為進行了追蹤。

結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，在生長期，那些基因突變的細(xì)胞位于贅生物的中間部分。在退行期之前，正常的細(xì)胞會分布在基因突變的細(xì)胞周圍，將這些突變細(xì)胞圍住，逐漸讓攜帶基因突變的紅色細(xì)胞完全消退。

一開始，基因突變的細(xì)胞（紅色）生長較快，試圖突圍，隨著時間的推移，正常的細(xì)胞（綠色）生長更快，迅速形成合圍之勢，將突變細(xì)胞一舉圍殲（或成功改造）

基因突變的細(xì)胞（紅色）死命的突圍，結(jié)果沒堅持多久就被正常的細(xì)胞（綠色）包圍

難道正常細(xì)胞真把基因突變的細(xì)胞圍殲了？于是，研究人員又采用基因改造技術(shù)，讓小鼠基因突變細(xì)胞周圍的正常細(xì)胞數(shù)量減少。發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞數(shù)量減少后，只有40%的贅生物發(fā)生了消退，其他的則接著生長。

緊接著，研究人員通過基因改造讓正常細(xì)胞完全不能增殖。結(jié)果只有不到2%的贅生物發(fā)生了消退。這說明正常細(xì)胞是組織中消除突變細(xì)胞所必需的！

正常細(xì)胞（綠色）不再增殖之后，突變細(xì)胞（紅色）肆意生長

正常細(xì)胞（綠色）不能增殖后，突變細(xì)胞（紅色）失控了！

Beronja博士興奮地表示：“這是一個意想不到的修復(fù)機制！你的皮膚可以通過主動去除突變細(xì)胞，來耐受致癌突變！”[2]

近日，Greco博士和Beronja博士的這一重要發(fā)現(xiàn)刊登在《自然》雜志上[3]。這個研究告訴我們：當(dāng)含有致癌突變的皮膚細(xì)胞開始形成腫瘤時，相鄰的正常皮膚細(xì)胞會像懲惡揚善的警察一樣，積極糾正異常細(xì)胞造成的組織缺陷！具體說來就是，正常皮膚細(xì)胞會圍繞在變形的組織周圍，要么將這些贅生組織消滅掉，要么將其轉(zhuǎn)化成包括毛囊在內(nèi)的正常皮膚結(jié)構(gòu)！

是的，攜帶致癌突變的皮膚細(xì)胞被正常細(xì)胞包圓了，改造了，或圍殲了！更有意思的是，正常的細(xì)胞在干完活之后，不會滯留原地，而是干完就走，或者邊干邊走。這樣可以避免贅生物生成。

箭頭所指為干完活就走的正常細(xì)胞

那么這種現(xiàn)象到底是不是毛囊干細(xì)胞所特有的，而其他細(xì)胞不存在呢？抑或，這種現(xiàn)象只是針對β-catenin信號通路才有的？同樣的方法，研究人員在毛囊間的干細(xì)胞中，以及其他的基因突變條件下，也觀察到了類似的現(xiàn)象。

正常細(xì)胞（綠色）圍堵基因突變細(xì)胞（紅色）示意圖，

正常細(xì)胞一邊圍堵突變細(xì)胞，一邊有組織有紀(jì)律地自噬，

或者撤離現(xiàn)場

如果讓多種細(xì)胞同時發(fā)生突變，這個現(xiàn)象還存在么？他們讓幾種細(xì)胞發(fā)生突變，這被證明會導(dǎo)致皮膚腫瘤發(fā)生。結(jié)果在誘導(dǎo)突變后的第3周，小鼠的皮膚確實發(fā)生了腫瘤，面部也發(fā)生了變形（仔細(xì)看下圖）。

但是在第4個月，小鼠的腫瘤消失了，皮膚又恢復(fù)了正常。當(dāng)然還是會有毛囊和皮脂腺結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生。這說明皮膚上皮能夠消除異常結(jié)構(gòu)，無論其大小如何，重新建立正常的組織結(jié)構(gòu)和功能。

雖然會有不適感，但是還是建議湊近看，仔細(xì)看。多種細(xì)胞突變之后，3周時小鼠發(fā)生了腫瘤面部變形（左），但4個月時小鼠面部又恢復(fù)到正常狀態(tài)

Greco博士和Beronja博士的研究表明：面對異常細(xì)胞發(fā)起的不斷進攻，皮膚已經(jīng)形成了應(yīng)對這些挑釁的機制，力圖把腫瘤扼殺在搖籃里！[2]

目前，研究人員正在研究其他活躍的組織，例如口腔粘膜細(xì)胞，以及不活躍的組織，如乳管導(dǎo)管的乳腺細(xì)胞；以了解保持正常組織狀態(tài)的抗癌機制是否與細(xì)胞轉(zhuǎn)移特征相關(guān)，而不是與細(xì)胞類型相關(guān)。

他們也在深入了解抗癌機制中涉及的具體信號，探究這些信號是如何工作的，以及出錯后又是如何導(dǎo)致腫瘤成長的。我們希望這項研究成果可以盡快轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用中，為癌癥的防治提供新的思路！

參考資料

[1] Martincorena I, Roshan A, Gerstung M, et al. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin[J]. Science, 2015, 348(6237): 880-886.

[2]https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2017/08/normal-skin-cells-keep-cancer-at-bay.html

[3] Brown S, Pineda C M, Xin T, et al. Correction of aberrant growth preserves tissue homeostasis[J]. Nature, 2017.

來源：奇點網(wǎng)（微信號 geekheal_com）