發(fā)布日期：2017-10-11

近日，在華盛頓舉行的第24屆前列腺癌基金年度會(huì)議上，專注于開發(fā)新型CAR-T療法的Poseida Therapeutics公司公布了一項(xiàng)P-PSMA-101針對(duì)前列腺癌的臨床前研究結(jié)果，P-PSMA-101在治療過程中表現(xiàn)出了強(qiáng)有效的抗腫瘤活性以及持久的應(yīng)答反應(yīng)，使得先前不可治愈的前列腺癌臨床前小鼠模型中的實(shí)體腫瘤完全消除。

Prostate Cancer Foundation Annual Retreat(圖片來源 pcf.org)

P-PSMA-101作為Poseida公司用于治療前列腺癌的PSMA特異性CAR-T細(xì)胞候選藥物，其是通過對(duì)患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，使其可以安全有效地消除攜帶前列腺特異性膜抗原(PSMA)的腫瘤細(xì)胞的一種自體細(xì)胞療法。(PSMA在大多數(shù)前列腺癌細(xì)胞表面過度表達(dá)，且在低分化、轉(zhuǎn)移性和雄激素非依賴型前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)進(jìn)一步增加，而在腎臟、腸道等正常組織中的表達(dá)水平極低)。

在此次臨床前實(shí)驗(yàn)中，研究人員將一種被稱為L(zhǎng)NCaP的侵襲性和先前無法治愈的人類前列腺癌細(xì)胞系作為實(shí)體腫瘤植入到了免疫缺陷小鼠模型中，基于此模型，對(duì)P-PSMA-101的療效進(jìn)行評(píng)估。

另外，研究人員還將P-PSMA-101與臨床上使用的傳統(tǒng)的scFv結(jié)構(gòu)J591的另一種anti-PSMACAR-T療法進(jìn)行了比較，結(jié)果表明J591 CAR-T雖然在體外顯示出了邊際療效，但對(duì)于動(dòng)物模型中的人類腫瘤卻沒有治療效果。

P-PSMA-101結(jié)構(gòu)(圖片來源 poseida)

不同于一般的CAR-T細(xì)胞，Poseida公司的CAR-T細(xì)胞不含有scFv結(jié)構(gòu)，而是由全人源的Centyrin結(jié)構(gòu)域組成，基于其專有的piggyBac非病毒基因遞送系統(tǒng)進(jìn)行工程改造。在不使用病毒、細(xì)胞因子或磁珠的情況下，完成流線型和可擴(kuò)展的制造過程，并且能夠持續(xù)生產(chǎn)出高濃度的患者治療所需的CAR-T細(xì)胞。相比較于傳統(tǒng)的基于病毒的CAR-T修飾系統(tǒng)，通過piggyBac技術(shù)平臺(tái)的工作效率要高出30倍。

piggyBac Transposon System(圖片來源 poseida)

此外，通過piggyBac技術(shù)編輯T細(xì)胞還可以獲得高比例(> 70％)的記憶性干細(xì)胞樣T細(xì)胞(Tscm)，即使患者自身的這種T細(xì)胞亞型非常少。(其他CAR-T細(xì)胞通常只含有0-20％的這種Tscm細(xì)胞)，而Tscm細(xì)胞可能會(huì)使得CAR-T產(chǎn)品對(duì)患者的治療更加有效。

目前，這一理論已經(jīng)在臨床前研究中得到了證實(shí)。而Poseida公司開發(fā)的這些新型CAR-T產(chǎn)品都具有在治療過程中產(chǎn)生超高比例的記憶性干細(xì)胞樣T細(xì)胞這一共同特征，所以會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)有效的持久應(yīng)答，無需二次治療。

同樣在P-PSMA-101的臨床前研究中得到了證實(shí)。

有效的抗腫瘤活性：在接受P-PSMA-101治療21天后，小鼠的腫瘤負(fù)荷降低到檢測(cè)限。而所有未經(jīng)治療的對(duì)照組小鼠均死于疾病進(jìn)展。

持續(xù)應(yīng)答：P-PSMA-101可以促進(jìn)所有T細(xì)胞亞型的產(chǎn)生，從而達(dá)到持續(xù)治療小鼠的目的，所有接受治療的小鼠存活至90天研究結(jié)束。并且在腫瘤完全消除的時(shí)候，這些注入到小鼠體內(nèi)的T細(xì)胞就會(huì)收縮并再次顯示出一種主要的T細(xì)胞亞型(Tscm)。

沒有觀察到T細(xì)胞耗竭：CAR介導(dǎo)的強(qiáng)直信號(hào)傳導(dǎo)的作用，是T細(xì)胞耗竭的常見原因，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞的耐久性比較差，這種強(qiáng)直信號(hào)傳導(dǎo)通常是由傳統(tǒng)scFv CARs的不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)域的寡聚化引起的。而P-PSMA-101采用的則是PSMA特異性的Centyrin結(jié)構(gòu)域，所以在治療過程中并沒有CAR介導(dǎo)的強(qiáng)直信號(hào)傳導(dǎo)的作用，未出現(xiàn)T細(xì)胞耗竭的現(xiàn)象。

研發(fā)管線(圖片來源 poseida)

對(duì)此，該公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Eric Ostertag博士表示：“這次試驗(yàn)中最使我們印象深刻的是，P-PSMA-101竟然能夠消除超出侵襲性癌癥細(xì)胞系檢測(cè)限(使用先前的治療方式不可治愈)的腫瘤。

而且值得注意的是，這項(xiàng)P-PSMA-101的臨床前研究結(jié)果與該公司針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療法(P-BCMA-101)的臨床前研究結(jié)果一致，其同樣也在臨床前模型的取得了前所未有的療效。”(相關(guān)文章：這家公司的新型CAR-T細(xì)胞針對(duì)復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤的臨床前研究，有效性和持久性凸顯競(jìng)爭(zhēng)力丨醫(yī)麥猛爆料)

目前，P-BCMA-101已經(jīng)開展了針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的I期臨床試驗(yàn)，正在招募患者。(臨床編號(hào)：NCT03288493)，相信基于如此優(yōu)秀的臨床前研究結(jié)果，P-PSMA-101也可以快速走向臨床。

關(guān)于Poseida Therapeutics

PoseidaTherapeutics公司總部位于加利福尼亞州，公司使用諸如CRISPR的基因組編輯技術(shù)，在高度未滿足的醫(yī)療需求領(lǐng)域開發(fā)針對(duì)性的治療藥物。該公司的技術(shù)平臺(tái)具有廣泛的適用性，最初的應(yīng)用將專注于多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌和β-地中海貧血的基因療法。

關(guān)于前列腺癌

隨著人均壽命的不斷提高，生活方式的西化和醫(yī)療檢測(cè)手段的進(jìn)步，我國(guó)泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率迅速上升，特別是前列腺癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)前列腺癌的發(fā)病率在近20年間增長(zhǎng)了超過十倍，已位列男性腫瘤發(fā)病率的前五位，是男性發(fā)病率最高的泌尿系統(tǒng)腫瘤。而且從當(dāng)前中國(guó)老齡化和飲食發(fā)展趨勢(shì)來看，前列腺癌發(fā)病率還將繼續(xù)上升。

參考出處

http://poseida.com/2017/10/05/

https://myelomaresearchnews.com/2017/09/13/poseidas-myeloma-specific-car-t-cells-combat-aggressive-cancer-in-mice/

http://www.aacr.org/Meetings/Pages/MeetingDetail.aspx?EventItemID=105#.Wbx3doyGPIV

來源：醫(yī)麥客（微信號(hào) cell-culture-club）