發(fā)布日期：2017-11-17

布萊恩·馬度（Brian Madeux）今年44歲。除了身材比普通人要矮小不少外，這名中年男子并沒有什么容易引人關(guān)注的地方。

今天，布萊恩成為了全世界的關(guān)注焦點：他是人類歷史上首名接受基因改造療法的人。

布萊恩今日成為了全世界的焦點（圖片來源：Eric Risberg / AP）

“成為首名（接受基因改造療法的）患者，我感到誠惶誠恐，”布萊恩說：“我愿意接受這個風險。希望它能幫助到我，也幫助到其他病人。”

布萊恩所患的是一種叫做亨特綜合征（Hunter syndrome）的罕見病。在全世界范圍內(nèi)，像他一樣的患者不足一萬人。這些患者缺乏一種叫做IDS的酶。于是，原本應被降解掉的有毒代謝產(chǎn)物在細胞內(nèi)不斷累積，給心臟、骨骼、大腦等器官帶來毀滅性的影響。

許多患者會在成年前離開這個世界。從這個角度看，44歲的布萊恩簡直是個奇跡。

但這并不能改變布萊恩也是患者的事實。多年的疾病讓他的身體殘破不堪。得病以來，他已經(jīng)接受了26次手術(shù)，解決各式各樣的問題。去年，由于支氣管炎和肺炎，他差點溺死在自己的呼吸道分泌物里。

布萊恩是首名接受基因改造療法的患者（視頻來源：AP）

他不想再過這樣的人生了。此時，一家名為Sangamo Therapeutics的加州生物技術(shù)公司進入了他的生活。醫(yī)生說，這家公司正在開發(fā)幾款基因療法，其中一款針對的恰好是亨特綜合征。

“我這輩子都在等待這個時刻。”布萊恩躺在病床上說。

二

說到基因療法，許多人都不會感到陌生。今年8月，美國FDA批準了第一款基因療法：科學家們能把癌癥患者體內(nèi)的免疫T細胞分離出來，進行基因改造，讓它們能識別癌細胞，并發(fā)起攻擊。最早接受這種療法的一名小女孩，已經(jīng)5年無癌。

就在上周，頂尖學術(shù)期刊《自然》上也刊登了一項研究。醫(yī)生們用基因療法，在短短2個月的時間里，為一名罕見病兒童修復了全身80%的皮膚，硬是從死亡線上把他拉了回來。

然而，布萊恩要接受的基因療法截然不同。之前的這些療法，都是從患者身體上分離細胞，在實驗室里進行基因編輯，再把這些細胞應用到患者身上。

Sangamo的基因療法，要在患者體內(nèi)直接對基因組進行編輯。

“我們切開你的DNA，打開一個口子，插入一條（正常的）基因，再把它縫起來。你看不見修補的痕跡，” Sangamo公司的首席執(zhí)行官Sandy Macrae博士說道：“它會成為你DNA的一部分，陪伴你終身。”

Sangamo公司CEO：基因療法領(lǐng)域真正的騰飛在于給藥方式的創(chuàng)新

這種方法有望能一勞永逸地根治亨特綜合征。在基因療法誕生前，患者只能每周接受一次酶替代療法，從靜脈輸入體內(nèi)缺失的IDS酶。每年，酶替代療法的開銷在10萬-40萬美元不等。而且，靜脈輸注的酶無法突破血腦屏障，因此無法預防大腦損傷。

三

本周一，布萊恩來到了加州大學舊金山分校（UCSF）的Benioff兒童醫(yī)院。在那里，護士用棉球擦了擦他的上臂，然后將針頭插進了他的靜脈。布萊恩對這個過程很熟悉。看起來，這個過程與酶替代療法沒有什么不同。

然而順著針頭進入布萊恩體內(nèi)的，不是成熟的IDS酶，而是功能正常的IDS基因，以及能夠在固定位置切開布萊恩DNA的基因改造工具。這些分子的數(shù)量以10億計。

該基因療法的原理簡介（視頻來源：AP）

該療法使用的并非目前火熱的CRISPR-Cas9基因編輯手段，而是更為精準的鋅指核酸酶（ZFN）技術(shù)。利用一種特殊的病毒，研究人員們將正常的IDS基因與ZFN改造工具運進了肝細胞內(nèi)。然后，ZFN會在基因組的特定位置切開一個口子，正常的IDS基因能無縫“粘貼”進去。

布萊恩的基因組將就此不一樣。44年來，他的肝細胞將首次有能力合成健全的IDS酶。

研究人員們說，只要有1%的肝細胞能夠被基因改造，產(chǎn)生的酶就足以控制病情。

基因療法先驅(qū)Carl June教授看好這項研究的安全性（圖片來源：Penn Medicine）

“這項技術(shù)的安全性有多好？我們正在觀察，”賓夕法尼亞大學的基因療法先驅(qū)Carl June教授說道。他沒有參與這項研究，但他認為先前的安全性測試結(jié)果很棒。

四

對于安全性的擔憂是完全有必要的。和任何治療方法一樣，基因療法也有自己的獨特風險。

Eric Topol教授認為，“基因療法就是在小心翼翼地利用自然”（圖片來源：Scripps Health）

“基因療法就是在小心翼翼地利用自然。”Scripps轉(zhuǎn)化科學研究所的知名科學家Eric Topol教授說。他認為，限于目前人類的認知，我們永遠也無法100%地確認風險。

在基因療法的研發(fā)早期，作為載體的病毒往往會引起免疫系統(tǒng)的過度反應。1999年，一名18歲的少年Jesse Gelsinger因此去世，一度讓基因療法領(lǐng)域陷入停滯。

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另外，人們也擔心基因會不聽指揮，插入到基因組的其他部位。幾年前，正是基因的異常插入讓幾名患兒體內(nèi)的癌癥基因得到激活。在接受了基因療法后，他們得上了白血病。

作為一種永久改變基因組的療法，布萊恩一旦選擇接受治療，就沒有回頭路可以走。

幸好，我們現(xiàn)在對基因療法有了更好的理解和控制。布萊恩接受的病毒載體非常安全，ZFN對基因組的編輯也很精準，理論上的脫靶風險很低。為了進一步增加安全性，研究人員將這套基因改造系統(tǒng)的作用范圍限定在了肝臟。因此，它不會對其他器官或是生殖細胞進行改造。

布萊恩靜靜等待著治療（圖片來源：Eric Risberg / AP）

“當你隨機插入DNA時，有時會得到好的結(jié)果，有時不會得到任何結(jié)果，有時結(jié)果甚至會對人體有害，”斯坦福大學的生物倫理學家Hank Greely教授說道：“基因編輯的優(yōu)勢在于，你能把基因放到任何你想要的位置里。”

“目前來看，沒有證據(jù)表明這項療法會變得危險?，F(xiàn)在還沒到要擔心害怕的時候。”美國國立衛(wèi)生研究院的Howard Kaufman教授說道。先前，正是他所在的顧問小組批準了這些試驗。

布萊恩靜靜等待著基因療法的結(jié)果。一個月內(nèi)，他就會知道基因療法是不是起效。而對于療效和安全性的最終評估，則會在3個月內(nèi)進行。

五

基因療法無法逆轉(zhuǎn)布萊恩身體已有的損傷。但一旦見效，它就有望讓布萊恩避免身體的進一步受損。

不遠處的光亮讓布萊恩重新暢想起生活。多年以前，布萊恩是一名燒得一手好菜的廚師，他的飯店招待過不少明星。他也熱愛騎馬，享受在田野中馳騁的感覺。如今，病魔奪去了他的愛好，而基因療法有望讓他拿回屬于自己的生活。

15年來，布萊恩的未婚妻對他不離不棄（圖片來源：Eric Risberg / AP）

回歸健康后，布萊恩計劃將邁入婚姻的殿堂。他的未婚妻是一名護士，兩人在15年前的一次治療中相遇。

“我的疾病首次能有治愈的希望，”布萊恩說：“我感到又緊張又興奮。”

參考資料

[1] AP Exclusive: US scientists try 1st gene editing in the body

[2] 速遞 | 未來已經(jīng)到來！首名患者接受人體基因改造 – 藥明康德微信公眾號

來源：學術(shù)經(jīng)緯