發(fā)布日期：2017-11-16

布萊恩·馬度（Brian Madeux）今年44歲。除了身材比普通人要矮小不少外，這名中年男子并沒有什么容易引人關(guān)注的地方。

今天，布萊恩成為了全世界的關(guān)注焦點(diǎn)：他是人類歷史上首名接受基因改造療法的人。

布萊恩今日成為了全世界的焦點(diǎn)（圖片來源：Eric Risberg / AP）

“成為首名（接受基因改造療法的）患者，我感到誠(chéng)惶誠(chéng)恐，”布萊恩說：“我愿意接受這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。希望它能幫助到我，也幫助到其他病人。”

布萊恩所患的是一種叫做亨特綜合征（Hunter syndrome）的罕見病。在全世界范圍內(nèi)，像他一樣的患者不足一萬人。這些患者缺乏一種叫做IDS的酶。于是，原本應(yīng)被降解掉的有毒代謝產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)不斷累積，給心臟、骨骼、大腦等器官帶來毀滅性的影響。

許多患者會(huì)在成年前離開這個(gè)世界。從這個(gè)角度看，44歲的布萊恩簡(jiǎn)直是個(gè)奇跡。

但這并不能改變布萊恩也是患者的事實(shí)。多年的疾病讓他的身體殘破不堪。得病以來，他已經(jīng)接受了26次手術(shù)，解決各式各樣的問題。去年，由于支氣管炎和肺炎，他差點(diǎn)溺死在自己的呼吸道分泌物里。

布萊恩是首名接受基因改造療法的患者（視頻來源：AP）

他不想再過這樣的人生了。此時(shí)，一家名為Sangamo Therapeutics的加州生物技術(shù)公司進(jìn)入了他的生活。醫(yī)生說，這家公司正在開發(fā)幾款基因療法，其中一款針對(duì)的恰好是亨特綜合征。

“我這輩子都在等待這個(gè)時(shí)刻。”布萊恩躺在病床上說。

二

說到基因療法，許多人都不會(huì)感到陌生。今年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一款基因療法：科學(xué)家們能把癌癥患者體內(nèi)的免疫T細(xì)胞分離出來，進(jìn)行基因改造，讓它們能識(shí)別癌細(xì)胞，并發(fā)起攻擊。最早接受這種療法的一名小女孩，已經(jīng)5年無癌。

就在上周，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上也刊登了一項(xiàng)研究。醫(yī)生們用基因療法，在短短2個(gè)月的時(shí)間里，為一名罕見病兒童修復(fù)了全身80%的皮膚，硬是從死亡線上把他拉了回來。

然而，布萊恩要接受的基因療法截然不同。之前的這些療法，都是從患者身體上分離細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行基因編輯，再把這些細(xì)胞應(yīng)用到患者身上。

Sangamo的基因療法，要在患者體內(nèi)直接對(duì)基因組進(jìn)行編輯。

“我們切開你的DNA，打開一個(gè)口子，插入一條（正常的）基因，再把它縫起來。你看不見修補(bǔ)的痕跡，” Sangamo公司的首席執(zhí)行官Sandy Macrae博士說道：“它會(huì)成為你DNA的一部分，陪伴你終身。”

Sangamo公司CEO：基因療法領(lǐng)域真正的騰飛在于給藥方式的創(chuàng)新

這種方法有望能一勞永逸地根治亨特綜合征。在基因療法誕生前，患者只能每周接受一次酶替代療法，從靜脈輸入體內(nèi)缺失的IDS酶。每年，酶替代療法的開銷在10萬-40萬美元不等。而且，靜脈輸注的酶無法突破血腦屏障，因此無法預(yù)防大腦損傷。

三

本周一，布萊恩來到了加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的Benioff兒童醫(yī)院。在那里，護(hù)士用棉球擦了擦他的上臂，然后將針頭插進(jìn)了他的靜脈。布萊恩對(duì)這個(gè)過程很熟悉?？雌饋恚@個(gè)過程與酶替代療法沒有什么不同。

然而順著針頭進(jìn)入布萊恩體內(nèi)的，不是成熟的IDS酶，而是功能正常的IDS基因，以及能夠在固定位置切開布萊恩DNA的基因改造工具。這些分子的數(shù)量以10億計(jì)。

該基因療法的原理簡(jiǎn)介（視頻來源：AP）

該療法使用的并非目前火熱的CRISPR-Cas9基因編輯手段，而是更為精準(zhǔn)的鋅指核酸酶（ZFN）技術(shù)。利用一種特殊的病毒，研究人員們將正常的IDS基因與ZFN改造工具運(yùn)進(jìn)了肝細(xì)胞內(nèi)。然后，ZFN會(huì)在基因組的特定位置切開一個(gè)口子，正常的IDS基因能無縫“粘貼”進(jìn)去。

布萊恩的基因組將就此不一樣。44年來，他的肝細(xì)胞將首次有能力合成健全的IDS酶。

研究人員們說，只要有1%的肝細(xì)胞能夠被基因改造，產(chǎn)生的酶就足以控制病情。

基因療法先驅(qū)Carl June教授看好這項(xiàng)研究的安全性（圖片來源：Penn Medicine）

“這項(xiàng)技術(shù)的安全性有多好？我們正在觀察，”賓夕法尼亞大學(xué)的基因療法先驅(qū)Carl June教授說道。他沒有參與這項(xiàng)研究，但他認(rèn)為先前的安全性測(cè)試結(jié)果很棒。

四

對(duì)于安全性的擔(dān)憂是完全有必要的。和任何治療方法一樣，基因療法也有自己的獨(dú)特風(fēng)險(xiǎn)。

Eric Topol教授認(rèn)為，“基因療法就是在小心翼翼地利用自然”（圖片來源：Scripps Health）

“基因療法就是在小心翼翼地利用自然。”Scripps轉(zhuǎn)化科學(xué)研究所的知名科學(xué)家Eric Topol教授說。他認(rèn)為，限于目前人類的認(rèn)知，我們永遠(yuǎn)也無法100%地確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)。

在基因療法的研發(fā)早期，作為載體的病毒往往會(huì)引起免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)。1999年，一名18歲的少年Jesse Gelsinger因此去世，一度讓基因療法領(lǐng)域陷入停滯。

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另外，人們也擔(dān)心基因會(huì)不聽指揮，插入到基因組的其他部位。幾年前，正是基因的異常插入讓幾名患兒體內(nèi)的癌癥基因得到激活。在接受了基因療法后，他們得上了白血病。

作為一種永久改變基因組的療法，布萊恩一旦選擇接受治療，就沒有回頭路可以走。

幸好，我們現(xiàn)在對(duì)基因療法有了更好的理解和控制。布萊恩接受的病毒載體非常安全，ZFN對(duì)基因組的編輯也很精準(zhǔn)，理論上的脫靶風(fēng)險(xiǎn)很低。為了進(jìn)一步增加安全性，研究人員將這套基因改造系統(tǒng)的作用范圍限定在了肝臟。因此，它不會(huì)對(duì)其他器官或是生殖細(xì)胞進(jìn)行改造。

布萊恩靜靜等待著治療（圖片來源：Eric Risberg / AP）

“當(dāng)你隨機(jī)插入DNA時(shí)，有時(shí)會(huì)得到好的結(jié)果，有時(shí)不會(huì)得到任何結(jié)果，有時(shí)結(jié)果甚至?xí)?duì)人體有害，”斯坦福大學(xué)的生物倫理學(xué)家Hank Greely教授說道：“基因編輯的優(yōu)勢(shì)在于，你能把基因放到任何你想要的位置里。”

“目前來看，沒有證據(jù)表明這項(xiàng)療法會(huì)變得危險(xiǎn)?，F(xiàn)在還沒到要擔(dān)心害怕的時(shí)候。”美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的Howard Kaufman教授說道。先前，正是他所在的顧問小組批準(zhǔn)了這些試驗(yàn)。

布萊恩靜靜等待著基因療法的結(jié)果。一個(gè)月內(nèi)，他就會(huì)知道基因療法是不是起效。而對(duì)于療效和安全性的最終評(píng)估，則會(huì)在3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。

五

基因療法無法逆轉(zhuǎn)布萊恩身體已有的損傷。但一旦見效，它就有望讓布萊恩避免身體的進(jìn)一步受損。

不遠(yuǎn)處的光亮讓布萊恩重新暢想起生活。多年以前，布萊恩是一名燒得一手好菜的廚師，他的飯店招待過不少明星。他也熱愛騎馬，享受在田野中馳騁的感覺。如今，病魔奪去了他的愛好，而基因療法有望讓他拿回屬于自己的生活。

15年來，布萊恩的未婚妻對(duì)他不離不棄（圖片來源：Eric Risberg / AP）

回歸健康后，布萊恩計(jì)劃將邁入婚姻的殿堂。他的未婚妻是一名護(hù)士，兩人在15年前的一次治療中相遇。

“我的疾病首次能有治愈的希望，”布萊恩說：“我感到又緊張又興奮。”

參考資料

[1] AP Exclusive: US scientists try 1st gene editing in the body

[2] 速遞 | 未來已經(jīng)到來！首名患者接受人體基因改造 – 藥明康德微信公眾號(hào)

來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯