發(fā)布日期：2018-03-13

　　近年來，精準(zhǔn)醫(yī)療概念在醫(yī)療領(lǐng)域備受資本青睞，越來越多資本、企業(yè)進(jìn)入該領(lǐng)域進(jìn)行發(fā)展。在市場層面，整個精準(zhǔn)醫(yī)療市場規(guī)模正在以不斷提升的速度逐年擴(kuò)大；在技術(shù)、學(xué)術(shù)層面，精準(zhǔn)醫(yī)療也正走在從單基因的個別熱點(diǎn)檢測向多基因、全基因范圍的平臺檢測的路上。

　　據(jù)中商產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《2018-2023年全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場前景調(diào)查及投資機(jī)會研究報告》顯示，2016年至2020年，全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場規(guī)模將以每年15%的速率增長，預(yù)計(jì)2020年全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場規(guī)模將破千億，達(dá)到1050億美元?！　?/p>

　　2016年3月，精準(zhǔn)醫(yī)療首次進(jìn)入政協(xié)提案，全國政協(xié)委員楊金生建議對腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)防和治療。據(jù)《2017-2021年中國基因檢測行業(yè)投資分析及前景預(yù)測報告》顯示，在我國，基因檢測隨著技術(shù)手段的進(jìn)步正在越來越快速的發(fā)展，2017年也被醫(yī)療領(lǐng)域內(nèi)的眾多專家學(xué)者稱為中國精準(zhǔn)醫(yī)療的希望之年，CFDA對新藥和器械的審批速度呈逐步提高的趨勢。但從國內(nèi)公司的發(fā)展現(xiàn)狀來看，盡管數(shù)量眾多，運(yùn)用高新的NGS檢測技術(shù)的主流上市公司卻只有華大基因、貝瑞和康等，數(shù)量很少，而在癌癥的精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域，還沒有任何國內(nèi)企業(yè)形成規(guī)模和主流影響。

　　同時，F(xiàn)DA在2017年年底審批通過的兩個基因檢測分析平臺，更是對整個精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)生了巨大影響。2017年11月15日，美國FDA正式批準(zhǔn)了紀(jì)念斯凱隆特琳癌癥研究中心（MSK）的癌癥基因檢測分析平臺MSK-IMPACT用于癌癥患者468個基因檢測，這是一個更加全面的癌癥測序平臺，可以在多種癌癥中識別更多數(shù)量的基因突變（生物標(biāo)志物）。

　　兩周后的11月30日，F(xiàn)DA跟醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）同時批準(zhǔn)Foundation Medicine公司旗下產(chǎn)品——FoundationOne CDx（F1CDx）用于泛癌癥臨床伴隨診斷，同時包含315個基因的變異檢測，這是首款突破性的基于NGS的體外伴隨診斷產(chǎn)品。

　　以上兩次審批都是FDA首次并非針對特定基因的特定位點(diǎn)，而是基于幾百個癌癥基因檢測的整個panel及相應(yīng)的技術(shù)平臺進(jìn)行審批，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展道路上的一次重要跨越。

　　對此，億歐大健康采訪了至本醫(yī)療科技的創(chuàng)始人王凱博士，早在2001年王凱博士就在華大基因開始一代測序工作，隨后出國留學(xué)，2011年離開哈佛大學(xué)后參與了癌癥測序行業(yè)內(nèi)的領(lǐng)頭公司Foundation Medicine的創(chuàng)立。在其工作的五年期間，參與所有臨床產(chǎn)品的推出，流程驗(yàn)證、人員培訓(xùn)和臨床注釋等工作，并最早開始在伴隨診斷部門參與了FDA的溝通過程，實(shí)驗(yàn)和驗(yàn)證等幫助F1CDx獲批的前期工作。關(guān)于這次FDA的兩次審批動作，王凱博士也向億歐大健康分享了他的觀點(diǎn)。

　　精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展趨勢——從單基因走向多基因的檢測

　　“此次FDA的批準(zhǔn)對于整個精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)來說，終于從傳統(tǒng)上針對單個基因的個別位點(diǎn)的檢測，突破到了多基因的平臺的檢測。”

　　具體來說，MSK-IMPACT是一種基于NGS panel的雜交捕獲技術(shù)，可以快速檢測與癌癥相關(guān)的468個獨(dú)特基因上的所有蛋白質(zhì)編碼突變、拷貝數(shù)變異、部分啟動子突變以及結(jié)構(gòu)重排，不同于常規(guī)檢測的是，MSK-IMPACT適用于任何腫瘤類型。

　　據(jù)了解，目前研究人員已經(jīng)使用MSK-IMPACT對MSK兩萬多名各類實(shí)體腫瘤患者進(jìn)行測序，其關(guān)鍵的研究思路是利用正常組織與腫瘤組織匹配，以匯編各個腫瘤的體細(xì)胞突變目錄，也因此生成了一個數(shù)據(jù)庫。這個數(shù)據(jù)庫包含了晚期癌癥患者癌變組織和正常組織的DNA序列、相關(guān)病理與臨床注釋數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)庫對確定新的生物標(biāo)志物以及預(yù)測后續(xù)治療反應(yīng)具有重要意義。

　　與此同時，F(xiàn)1CDx被FDA批準(zhǔn)用于五種實(shí)體瘤的臨床伴隨診斷，同時覆蓋324個癌癥基因的各種變異形式，并能同時檢測MSI和TMB兩個重要的提示免疫治療的指標(biāo)。F1CDx總體準(zhǔn)確率可達(dá)94.6%，可針對任何實(shí)體腫瘤，在體外診斷領(lǐng)域具有真正的革命性的里程碑式的意義。

　　王凱博士告訴億歐大健康，盡管從時間節(jié)點(diǎn)來看，針對MSK的審批更靠前，但從實(shí)際的臨床意義看，其實(shí)是后者更具臨床和商業(yè)價值。王凱博士表示，審批過程中對MSK的臨床證據(jù)上的要求并不多，而F1CDx作為一種臨床伴隨診斷方式，獲批是在更加嚴(yán)格的條件并基于一定規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)要求之下，所以在與藥物配合、臨床指導(dǎo)、商業(yè)保險等方面應(yīng)用中，在商業(yè)化深度上更勝一籌。這是Foundation Medicine很多同事們多年來和FDA不斷溝通下的合作的勝利和一種回報，也是對整個行業(yè)巨大利好的共贏的訊息。

　　在網(wǎng)絡(luò)上很容易查到針對伴隨診斷的定義，主要指能夠提供患者針對特定治療藥物的治療反應(yīng)信息，往往通過“一對一”的模式，幫助醫(yī)生對任何實(shí)體腫瘤患者進(jìn)行診斷，而這次批準(zhǔn)的F1CDx則超出了“一對一”的模式。

　　“F1CDx可以幫助癌癥患者和他們的衛(wèi)生保健專業(yè)人員做出更多的知情的護(hù)理決定，而不需要經(jīng)常進(jìn)行侵入性的提取腫瘤樣本的過程，以確定在臨床試驗(yàn)中接受單一治療或登記的資格，”？FDA器械和放射衛(wèi)生中心（CDRH）主任、醫(yī)學(xué)博士Jeffrey Shuren說，“隨著一項(xiàng)測試的開展，患者和醫(yī)護(hù)人員現(xiàn)在可以評估幾種合適的疾病管理方案。”

　　而王凱博士也對之后的精準(zhǔn)醫(yī)療提出預(yù)判：“精準(zhǔn)醫(yī)療概念下所對應(yīng)的基因檢測范圍一定是針對幾百基因的大panel，并且未來的檢測范圍將擴(kuò)大到所有的基因，去推動更多基因和靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和輔助藥物的研發(fā)，推動癌癥醫(yī)療的革新性的變化。”

　　對目前的臨床實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)而言，王凱博士認(rèn)為，“條件容許下，每一個癌癥患者應(yīng)該首先做一個全面的針對所有癌癥基因的檢測，這樣建立患者個體的一個基線的圖譜，為現(xiàn)在和未來的治療機(jī)會都會提供根本的信息和幫忙。”這已經(jīng)不是未來的趨勢，現(xiàn)在就是這樣。而另一方面，高效和充分利用寶貴的樣本資源也是提倡全面檢測的重要原因。“目前而言，血液來源的ctDNA的臨床腫瘤檢測還并不十分穩(wěn)定，在臨床上我們還是推薦組織檢測為主，是金標(biāo)準(zhǔn)。但是患者組織樣本是消耗性的資源，如果只做了幾個基因檢測就消耗了所有的樣本，對患者的傷害最后很可能是致命性，非?？上?，因?yàn)楹芸赡苁チ嗽俅螌ふ移渌委煓C(jī)會的任何可能性了。我們遇到不少這樣的患者例子。”

　　就精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展趨勢的必然性，F(xiàn)DA發(fā)出的兩個信號

　　信號一：審批提速決定精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展趨勢

　　據(jù)FDA官網(wǎng)2018年3月1日提供的最新公布結(jié)果顯示，F(xiàn)DA在2018年前兩個月陸續(xù)批準(zhǔn)了4款新藥。2017年是美國藥物批準(zhǔn)的大年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了46種新藥以及兩款CAR-T療法和一款基因療法，獲批新藥數(shù)量是2016年的近兩倍。

　　在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域，王凱博士表示，此次大panel的獲批把檢測范圍從一個或數(shù)個基因直接擴(kuò)展到上百個基因的平臺，可見FDA的發(fā)展趨勢開始更加注重時效性。F1CDx的審批就是按照突破性產(chǎn)品的特殊路徑在美國來優(yōu)先審批通過。

　　1、制度審核全面加速

　　關(guān)于FDA審批制度，在2016年年底生效的“21世紀(jì)治愈法案”中的主要目標(biāo)之一，就是進(jìn)一步改革藥品監(jiān)管流程，尤其是縮短那些治療亟需藥品的審批；此外，現(xiàn)任美國總統(tǒng)特朗普也要求FDA加快新藥的審批速度。

　　據(jù)《2014年世界癌癥報告》預(yù)計(jì)，全球癌癥病例預(yù)計(jì)癌癥新增病例在2025年將增至1900萬，到2035年將達(dá)2400萬。據(jù)IMS數(shù)據(jù)顯示，2013年抗腫瘤藥物從申請專利到獲批的平均時間為10.25年，而2015年則下降至9.5年。

　　腫瘤是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部的組織細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的控制增生所形成的新生物。全球癌癥病發(fā)率逐步攀升，由于腫瘤具有顯著的個體差異性，傳統(tǒng)醫(yī)療方式在腫瘤治療上具有巨大局限性，此時精準(zhǔn)醫(yī)療在用藥的安全性和有效性上將會起到尤為重要的作用。

　　FDA局長Scott Gottlieb說：“通過利用兩項(xiàng)旨在加速獲得新技術(shù)的政策，我們已經(jīng)能夠讓患者更快地獲得突破性的診斷，從而幫助醫(yī)生制定癌癥治療方案，以改善醫(yī)療結(jié)果，并有可能降低醫(yī)療費(fèi)用。”FDA的突破性設(shè)備計(jì)劃和與CMS的并行審查允許贊助商在FDA收到產(chǎn)品申請的6個月內(nèi)獲得批準(zhǔn)。

　　2、精準(zhǔn)醫(yī)療的必然性

　　除了通過審批的時效性，更重要的是找到最佳治療方案，北京協(xié)和醫(yī)院教授、世界衛(wèi)生組織遺傳病社區(qū)控制合作中心主任黃尚志教授介紹，一個病患表現(xiàn)出來的癥狀成為表現(xiàn)型。而通過基因檢測可以篩查出基因型上的缺陷，但最終呈現(xiàn)出來的表現(xiàn)型是基因和后天環(huán)境共同作用的結(jié)果，因此可以通過精準(zhǔn)醫(yī)療對已發(fā)現(xiàn)的病患做基因檢測找到致病基因。

　　針對此次FDA的兩次審批，王凱博士認(rèn)為這一決定具有歷史性突破意義，也代表了FDA對癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療的支持態(tài)度，也毋庸置疑會對精準(zhǔn)醫(yī)療的臨床應(yīng)用起到巨大的推動作用。目前，常規(guī)針對癌癥的基因檢測只針對常見幾種癌癥一個或者幾個關(guān)鍵基因和特點(diǎn)突變位點(diǎn)的檢測，相比之下，適用于任何腫瘤類型的F1CDx和MSK-IMPACT可一次性了解幾百個基因的全面信息，并能夠檢測到罕見的突變以及其他關(guān)鍵的基因變異，為更廣泛的患者提供挽救生命的幫助機(jī)會。

　　也就是說，這種檢測將成為未來腫瘤精準(zhǔn)治療的一個重要組成部分，可全面地鑒定治療中可靶向的基因并了解癌癥進(jìn)展，這也進(jìn)一步證實(shí)了他“精準(zhǔn)醫(yī)療相對應(yīng)的基因檢測范圍一定是全面的大panel”的觀點(diǎn)。

　　3、精準(zhǔn)醫(yī)療下加速審評是必然趨勢

　　雖然過半的新藥是基于臨床替代終點(diǎn)指標(biāo)批準(zhǔn)的（加速審評），但對于新藥審批的加速，業(yè)界一直存在爭議，其中爭議的核心主要圍繞對新藥安全性和質(zhì)量的把控。

　　耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員Joseph Ross教授在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，通過FDA加速審批通道獲批上市的新藥發(fā)生不良事件的概率更高，這些新藥通常以替代指標(biāo)為主要終點(diǎn)，比如2017年，F(xiàn)DA官網(wǎng)針對部分藥物也發(fā)出了安全警報進(jìn)行召回。

　　對此，王凱博士則認(rèn)為，因?yàn)樗幬锏呐R床運(yùn)用特點(diǎn)決定了其必須具備一定的人群基數(shù)和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，但審批天然就在這一方面起到了限制作用，由此也可能會限制了新藥研發(fā)的進(jìn)一步發(fā)展，也剝奪了治病救人的可能?；颊弋?dāng)然不能成為犧牲品，但是在治療方式極度有限的晚期患者身上，也的確需要去嘗試運(yùn)用一些方法，并用科學(xué)的統(tǒng)計(jì)把經(jīng)驗(yàn)收集整理為后人所用，這會成為一個正向的，不斷加強(qiáng)的循環(huán)。所以，一味地嚴(yán)格控制拖慢臨床嘗試的流程，或者一味地盲目去推薦患者并不需要的“新”的治療手段，都對患者和整個癌癥治療事業(yè)帶來傷害。

　　“只要新藥可以被臨床證明有用，F(xiàn)DA已經(jīng)不再會在技術(shù)層面過分的糾結(jié)細(xì)節(jié)和患者數(shù)量統(tǒng)計(jì)，時效性于FDA而言，極有可能成為其發(fā)展的必然趨勢。”

　　信號二：精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展趨勢決定了審批的平臺化

　　針對單基因或小panel的檢測，F(xiàn)DA常用的方式是多次大樣本隨機(jī)雙盲對照臨床實(shí)驗(yàn)，這樣的實(shí)驗(yàn)其實(shí)就是在不斷地糾錯中誕生的，其前提是基于一定規(guī)模的樣本量。

　　但不管是MSK還是F1CDx，針對上百個基因的檢測，將面臨一部分基因突變的患者比率只有1-2%左右的局面。也就是要收集1萬個患者，只能有不到200個陽性的樣本來用于統(tǒng)計(jì)和匯總，但如果按照傳統(tǒng)的審批標(biāo)準(zhǔn)，這不僅限制了審批的速度，一定程度上幾乎無法實(shí)現(xiàn)審批。

　　“因此，如果將幾百個基因加在一起去驗(yàn)證就注定了要打破傳統(tǒng)的單基因?qū)徟壿?，審批過程將更加偏向平臺化，這也是此次審批的最大轉(zhuǎn)變。”

　　王凱博士認(rèn)為，審批平臺化意味著FDA未來審批的重點(diǎn)參考值將包括去審核一個檢測平臺的準(zhǔn)確率、穩(wěn)定性比率、如何避免污染、人員資質(zhì)等可量化的關(guān)鍵要素，而非過分糾結(jié)技術(shù)原理、研發(fā)過程等方面細(xì)節(jié)，以及針對個別基因或者個別突變位點(diǎn)的陽性患者數(shù)量比例等。

　　因此，“FDA審核‘寬松’并非指其放棄了審核的流程性跟嚴(yán)謹(jǐn)性，而是指針對精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)和產(chǎn)品的特點(diǎn)，轉(zhuǎn)換升級審核思路為平臺化審核。”

　　聚焦國內(nèi)的精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)

　　1、FDA在新技術(shù)領(lǐng)域的監(jiān)管思路一直處于全球市場的領(lǐng)先行列，但王凱博士表示，我國是精準(zhǔn)醫(yī)療出美國以外發(fā)展最快的地區(qū)，很可能在臨床應(yīng)用等領(lǐng)域后來居上。

　　目前我國基因檢測市場因患病人群基數(shù)天然大于美國等該領(lǐng)域的發(fā)達(dá)國家，具有極大潛力。

　　在現(xiàn)行的政策影響下，F(xiàn)DA已經(jīng)開始為急需的藥物上市審批開辟了各式綠色通道，使創(chuàng)新藥更加可及；而從2015年開始，CFDA便開始進(jìn)行了一系列卓有成效的改革。

　　2、“國內(nèi)的基因檢測市場中，大panel基因檢測產(chǎn)品正在成長，醫(yī)生、審批體制、產(chǎn)業(yè)內(nèi)企業(yè)等多方合力，各司其職共同發(fā)展來推動行業(yè)進(jìn)步。”

　　盡管如此，國內(nèi)臨床癌癥基因檢測領(lǐng)域的整體環(huán)境還未形成氣候，精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域內(nèi)還未形成正向循環(huán)，以至于行業(yè)內(nèi)企業(yè)發(fā)展仍然面臨障礙。究其主要原因，王凱博士認(rèn)為，我國在該領(lǐng)域內(nèi)本身起步較晚，醫(yī)療體制，醫(yī)患定位，經(jīng)濟(jì)發(fā)展，國際交流習(xí)慣等都不一樣。期待多方從完善自身開始，同時進(jìn)行協(xié)力合作，從而推動整個行業(yè)的快速進(jìn)步，讓廣大患者盡早獲益。

　　首先，領(lǐng)域內(nèi)的臨床和病理醫(yī)生是推動力。王凱博士透露，國內(nèi)越來越多的醫(yī)生已經(jīng)逐步接受跨瘤種的大panel產(chǎn)品的基因檢測，通過國際平臺包括大型會議，醫(yī)生可以針對前沿的學(xué)術(shù)、技術(shù)、臨床應(yīng)用等方面不斷進(jìn)行交流碰撞，同時將前沿理念向國內(nèi)醫(yī)務(wù)人員和醫(yī)院來溝通和傳遞。目前美國的主要癌癥醫(yī)院都已經(jīng)具備了多基因的NGS檢測平臺。

　　其次，在行業(yè)監(jiān)管者層面，通過參考國外的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、不斷嘗試實(shí)用性的新策略，可以看出近幾年政府機(jī)構(gòu)正在快速提升審批的流程。作為行業(yè)監(jiān)管者，一定會影響著行業(yè)走向，國內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)經(jīng)常鼓勵和結(jié)合多方溝通意見，努力為醫(yī)院、醫(yī)生、企業(yè)營造適當(dāng)寬松的政策環(huán)境。

　　最后，從產(chǎn)業(yè)內(nèi)企業(yè)層面，扎實(shí)產(chǎn)品、平臺質(zhì)量、放眼未來也許比短期的商業(yè)利益更為關(guān)鍵。企業(yè)只有提供優(yōu)質(zhì)的服務(wù)，才能在醫(yī)生、監(jiān)管機(jī)制間建立信任，從而形成健康的協(xié)同發(fā)展關(guān)系，而最后行業(yè)的成熟和健康也會自然帶動每個企業(yè)的發(fā)展和進(jìn)步。

來源：億歐網(wǎng)