發(fā)布日期：2018-03-16

　　3月13日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心發(fā)布了細(xì)胞治療產(chǎn)品申請臨床試驗藥學(xué)研究和申報考慮要點。

　　附全文：

　　細(xì)胞治療產(chǎn)品申請臨床試驗藥學(xué)研究和申報資料的考慮要點

　　近年來，腫瘤免疫治療技術(shù)突飛猛進，以嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（CAR-T）為代表的基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品陸續(xù)進入臨床。細(xì)胞治療類產(chǎn)品獲得的突破性進展和國外CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的批準(zhǔn)上市，為晚期腫瘤患者的治療帶來新希望。CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品屬于“活”的細(xì)胞藥物，且不能耐受病毒滅活/終端滅菌處理，產(chǎn)品本身具有高度的“個性化”和“異質(zhì)性”，生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制具有較強的“復(fù)雜性”和“特殊性”。此前，按照“醫(yī)療技術(shù)”開展的非注冊臨床試驗取得了一些研究資料，但是按照藥品研發(fā)與申報，已受理申報資料的完整性、規(guī)范性、溯源性及質(zhì)量體系和風(fēng)險控制要求存在較多缺陷，影響審評進度。

　　為鼓勵CAR-T類產(chǎn)品創(chuàng)新，滿足臨床用藥亟需，做好申請臨床試驗階段藥學(xué)研究和申報資料的整理準(zhǔn)備，提請申請人在遵循技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，特別關(guān)注以下方面藥學(xué)研究和申報資料的考慮要點。

　　1、生產(chǎn)原料（供者細(xì)胞、試劑/培養(yǎng)基）

　　自體細(xì)胞篩查應(yīng)參照醫(yī)療管理的相關(guān)規(guī)定，進行HIV-1/2、HBV、HCV、梅毒等感染項篩查。供者細(xì)胞的采集需使用單采機進行。

　　質(zhì)粒生產(chǎn)過程中建議避免使用β-內(nèi)酰胺類抗生素。如需使用，應(yīng)對抗生素的殘留量進行控制和安全性評估；包裝細(xì)胞培養(yǎng)過程中如使用胰酶，建議采用重組來源胰酶；應(yīng)說明CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)過程中細(xì)胞培養(yǎng)基來源，是否含有人源/動物源性成分并進行風(fēng)險評估。如培養(yǎng)基中含有血清成分，應(yīng)符合總局關(guān)于《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）相關(guān)規(guī)定及解讀文件的要求。

　　2、生產(chǎn)工藝（質(zhì)粒、病毒，CAR-T細(xì)胞）

　　質(zhì)粒應(yīng)提供調(diào)控元件和改構(gòu)序列的研究資料。重組工程菌應(yīng)按照《中國藥典》相關(guān)要求完成二級或三級菌種庫的建立和檢定，質(zhì)粒應(yīng)進行全基因測序并完成菌株傳代穩(wěn)定性研究。

　　病毒包裝細(xì)胞（如：293T細(xì)胞）應(yīng)提供細(xì)胞來源、傳代歷史等資料，并按照《中國藥典》相關(guān)要求完成二級或三級細(xì)胞庫的建立和檢定。細(xì)胞建庫過程應(yīng)符合GMP規(guī)范（可參照疫苗生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)相關(guān)要求）。

　　CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)工藝方面，在申報臨床階段應(yīng)提供初步的工藝可行性開發(fā)資料和關(guān)鍵步驟的可控性資料，擬定生產(chǎn)工藝應(yīng)有相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)支持。CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程，應(yīng)對不同患者的細(xì)胞操作進行嚴(yán)格的時間/空間隔離，防止混淆和交叉污染等問題的發(fā)生。CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程應(yīng)嚴(yán)格符合GMP規(guī)范。

　　質(zhì)粒、病毒載體、CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)和環(huán)境要求應(yīng)符合GMP規(guī)范。

　　3、質(zhì)量研究（質(zhì)粒、病毒，CAR-T細(xì)胞）

　　質(zhì)量研究應(yīng)重點關(guān)注安全性相關(guān)項目并進行風(fēng)險評估。

　　質(zhì)粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建議包括：pH值、外觀、含量、260/280純度、質(zhì)粒DNA同質(zhì)性、酶切鑒定、基因測序、無菌、內(nèi)毒素、宿主RNA殘留、宿主基因組殘留、宿主蛋白殘留等。

　　病毒載體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建議包括：外觀、pH值、滲透壓摩爾濃度、CAR基因鑒定、病毒滴度（物理化學(xué)測定及生物學(xué)功能測定）、DNA殘留、殘留宿主DNA轉(zhuǎn)移（如SV40、E1A等）、蛋白質(zhì)殘留、BSA殘留、核酸酶殘留、RCR/RCL、無菌、內(nèi)毒素、支原體、外源性病毒檢測等。

　　CAR-T產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建議包括：pH值、外觀、滲透壓、活細(xì)胞密度、細(xì)胞活率、CD3+T細(xì)胞比例、CD3+CAR+細(xì)胞（比例、計數(shù)）、無關(guān)細(xì)胞比例（如CD19+B細(xì)胞）、細(xì)胞分型、生物學(xué)活性、載體拷貝數(shù)、RCR/RCL、無菌、內(nèi)毒素、支原體、磁珠殘留（如適用）等。

　　參比品方面，質(zhì)粒和病毒建議建立參比品；CAR-T細(xì)胞的參比品應(yīng)能滿足指示細(xì)胞生物活性的要求和提示檢測系統(tǒng)中的偏移，同時應(yīng)提供必要的方法學(xué)研究與驗證資料。

　　基于RCR/RCL的高風(fēng)險性和檢測方法的復(fù)雜性，關(guān)于檢測的方法學(xué)、靈敏度、樣品的代表性（病毒生產(chǎn)的終末細(xì)胞、收獲的上清液、CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品）等相關(guān)研究，可參照國內(nèi)外已頒布的通用技術(shù)指導(dǎo)原則。

　　4、穩(wěn)定性研究

　　質(zhì)粒、病毒載體在保存過程中，應(yīng)對其穩(wěn)定性進行考察，同時應(yīng)盡量避免病毒載體反復(fù)凍融。

　　CAR-T細(xì)胞應(yīng)模擬實際貯存、運輸與臨床應(yīng)用條件開展穩(wěn)定性研究。

　　5、其他

　　對于以CAR-T為代表的基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品，藥學(xué)研究與評價的考慮要點應(yīng)與其研發(fā)階段相適應(yīng)，關(guān)注不同類型細(xì)胞自身的風(fēng)險性、體外培養(yǎng)操作過程中引入的風(fēng)險，以及細(xì)胞生物學(xué)及遺傳學(xué)改變的潛在風(fēng)險，申報臨床階段重點關(guān)注臨床用藥（回輸細(xì)胞及附帶成分）的整體安全性問題，并結(jié)合臨床醫(yī)療探索實踐中反饋的風(fēng)險提醒及其他專業(yè)意見進行綜合判斷。上述CAR-T產(chǎn)品的臨床前藥學(xué)研究申報資料的考慮要點，主要基于專家研討會的基本共識。隨著對此類產(chǎn)品科學(xué)認(rèn)知的深入，以及審評和監(jiān)管經(jīng)驗的豐富，申請臨床階段藥學(xué)要求將做進一步調(diào)整和完善。

來源：CDE