發(fā)布日期：2018-06-06

　　2018年4月11日，美國FDA 批準了IDx公司IDx-DR糖尿病視網(wǎng)膜?。ㄒ韵潞喎Q“糖網(wǎng)”）篩查軟件，該軟件基于眼底照片檢測成年糖尿病患者糖網(wǎng)癥狀的嚴重程度，并提供是否需要轉診的檢查建議。這是美國FDA批準的第一款采用新一代人工智能技術的糖網(wǎng)篩查軟件產(chǎn)品，了解其審評審批過程有助于進一步促進我國相關監(jiān)管工作的開展。

　　一、產(chǎn)品概述

　　IDx-DR軟件預期與拓普康NW400眼底照相機聯(lián)合使用，由基層醫(yī)院非眼科專業(yè)的醫(yī)護人員操作，用于自動檢測成年糖尿病患者糖網(wǎng)癥狀的嚴重程度，若高于輕度則需轉診。IDx-DR軟件部署在云端，基層醫(yī)護人員采集成年糖尿病患者分別以視盤、黃斑為中心的雙眼眼底照片后上傳至該軟件，若眼底照片圖像質量符合要求則軟件給出分析結果：

　?。?）檢測到高于輕度的糖網(wǎng)癥狀，請轉診專業(yè)眼科醫(yī)生；

　?。?）未檢測到高于輕度的糖網(wǎng)癥狀，請于12個月內再次檢查。

　　IDx-DR軟件的禁忌癥包括：（1）持續(xù)性視力喪失、視物模糊、飛蚊癥；（2）曾被診斷為黃斑水腫、嚴重的非增生性視網(wǎng)膜病變、增生性視網(wǎng)膜病變、放射性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞；（3）接受過激光治療、手術治療或者眼內注射；（4）妊娠期糖尿病患者，其糖網(wǎng)癥狀發(fā)展快，遵照軟件建議可能延誤治療，故IDx-DR軟件不適用于快速發(fā)展的糖網(wǎng)。

　　二、產(chǎn)品上市過程

　　IDx-DR軟件獲得了美國FDA規(guī)定的突破性產(chǎn)品（breakthrough）資格。突破性產(chǎn)品必須能夠為致命或不可逆轉惡性疾病提供更為有效的診斷或治療，并具有以下特點之一：采用突破性新技術，沒有替代產(chǎn)品上市，優(yōu)于現(xiàn)有診療手段，符合患者最大利益。類似于我國創(chuàng)新特別審批通道，美國FDA可以提前介入突破性產(chǎn)品申報過程，與制造商進行充分的溝通交流并給與指導，從而加快產(chǎn)品上市進程。

　　IDx-DR軟件通過重新分類（denovo）路徑上市。無實質等同產(chǎn)品上市的全新產(chǎn)品在美國原則上作為三類器械管理，需要通過上市前批準（PMA）路徑上市。但對于非生命支持或非顯著影響患者安全的中低風險產(chǎn)品，可以通過重新分類（denovo）路徑上市，并根據(jù)產(chǎn)品風險水平重新分類為二類或一類。IDx-DR軟件用于輕度糖網(wǎng)篩查，尚達不到最高風險，故作為二類器械管理。

　　美國FDA審評過程中主要關注的風險有假陽性（導致后續(xù)不必要的醫(yī)學干預）、假陰性（導致診療延遲）和操作失效（眼底照片圖像質量不符合要求）。風險控制措施包括軟件驗證與確認、臨床研究、培訓、人因確認測試、說明書、變更控制等。

　　軟件驗證與確認應當包括技術參數(shù)（含算法）完整描述、眼底照片采集設備技術規(guī)格要求、網(wǎng)絡安全能力要求、操作失效控制措施等資料。

　　臨床研究應當在預期使用場景下開展，評價指標為敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值，同一患者的多個樣本應保證統(tǒng)計獨立性，統(tǒng)計分析應給出每個評價指標的置信區(qū)間，應當評估用戶和采集設備的變異性。

　　用戶培訓應當明確合格眼底照片獲取和處理的要求，并開展人因確認測試以證明用戶培訓的效果。說明書應當包括以下信息：合格眼底照片采集操作指南，軟件輸入輸出信息，眼底照片采集影響因素的警告，結果解讀的警告（含禁忌癥等），臨床性能總結（含研究結果及置信區(qū)間、患者人口學特征、臨床使用環(huán)境等）。

　　美國FDA要求企業(yè)自行制定導致產(chǎn)品重大變更（即影響產(chǎn)品安全有效性）的技術規(guī)格特征。這表明美國FDA對于深度學習為代表的新一代人工智能技術的變更控制尚未形成統(tǒng)一要求，根源在于“黑箱”模型的可解釋性較差。

　　三、產(chǎn)品臨床研究

　　FDA網(wǎng)站顯示，IDx公司針對IDx-DR軟件于2017年在美國開展了一項多中心非隨機橫斷面觀察性臨床研究，用于產(chǎn)品在美國的注冊申報。該研究共納入10家基層臨床機構，入組900名22歲以上男女糖尿病患者。與專業(yè)眼科醫(yī)生給出的“金標準”相比，IDx-DR軟件自動檢測結果的敏感性為87.4%，特異性為89.5%。

　　在此之前，IDx公司還于2012年至2014年在美國開展了一項多中心隨機對照前瞻性臨床研究，用于比較IDx-DR軟件與眼科專家區(qū)分輕度及以下和中重度糖網(wǎng)的能力。該研究共納入5家臨床機構，入組600名18歲以上男女糖尿病患者。

　　此外，IDx公司近年來還在荷蘭開展了一項臨床研究工作，共入組1415名患者，糖網(wǎng)嚴重程度采用歐盟臨床判定準則，用于產(chǎn)品在歐盟的注冊申報。

　　四、參考借鑒意義

　　IDx-DR軟件的上市過程體現(xiàn)了美國FDA對于以深度學習為代表的新一代人工智能技術的監(jiān)管思路：以臨床需要為導向，秉持風險控制原則，促進產(chǎn)品和技術創(chuàng)新。IDx-DR軟件預期供基層醫(yī)療機構非眼科專業(yè)的醫(yī)護人員使用，能夠有效解決美國糖網(wǎng)篩查資源不足的問題。同時，IDx-DR軟件僅用于一部分成年糖尿病患者輕度糖網(wǎng)癥狀的篩查，風險相對不高，盡管是全新產(chǎn)品仍可按二類器械進行管理，但上市批準主要基于臨床研究結果，并采取了必要的風險控制措施，如嚴格限定聯(lián)用眼科相機為拓普康NW400等。另外，IDx-DR軟件作為突破性產(chǎn)品，美國FDA與IDx公司進行了多次溝通交流，促進了產(chǎn)品上市進程。

　　糖網(wǎng)篩查是新一代人工智能技術在醫(yī)療器械領域的研究熱點之一，我國多家企業(yè)均已開發(fā)出相似產(chǎn)品并送檢，目前尚無企業(yè)提交產(chǎn)品申報注冊申請。相關企業(yè)一方面可以申請創(chuàng)新器械特別審批，一方面需要按照我國有關法規(guī)、指導原則的要求開展產(chǎn)品性能和臨床評價工作，并準備相應注冊申報資料。

來源：CMDE