發(fā)布日期：2016-07-21

葛蘭素史克（GSK）7 月 17 日宣布，希瑞適®（人乳頭狀瘤病毒疫苗 [16 型和 18 型]）獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的上市許可，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的預(yù)防宮頸癌的 HPV 疫苗。

 

HPV 疫苗接種和宮頸癌篩查一起，將為中國(guó)女性預(yù)防宮頸癌提供更好的手段。希瑞適®在中國(guó)注冊(cè)用于 9 到 25 歲女性的接種，采用 3 劑免疫接種程序，并有望在明年年初正式上市。 GSK 并表示，支持希瑞適®納入國(guó)家計(jì)劃免疫項(xiàng)目。這對(duì)于中國(guó)女性，不能不說(shuō)是一個(gè)福音。 全球哪些 HPV 疫苗上市了 HPV 疫苗是人類首次嘗試通過(guò)疫苗消滅一種癌癥，具有劃時(shí)代的意義。 HPV 疫苗分為治療性 HPV 疫苗和預(yù)防性 HPV 疫苗，治療性 HPV 疫苗正在研發(fā)階段，預(yù)防性 HPV 疫苗已經(jīng)上市。

 

目前 FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)了三種可以有效的預(yù)防 HPV 感染的HPV 疫苗，分別是默克公司的 GARDASIL®（佳達(dá)修）及 GARDASIL® 9（佳達(dá)修，九價(jià)重組人乳頭狀瘤病毒疫苗）和葛蘭素史克的 Cervarix。GARDASIL® 為覆蓋 HPV-16、18、6、11 的四價(jià)疫苗，GARDASIL®9 為覆蓋 HPV 16、18、31、33、45、52 和 58 型的九價(jià)疫苗，Cervarix 為覆蓋 HPV16 和 18 的二價(jià)疫苗。其中 GARDASIL®9 為 2014 年方獲批準(zhǔn)的新疫苗。  

 

在我國(guó)，葛蘭素史克（GSK）的希瑞適®是首家上市的 HPV 疫苗。目前 CFDA 批準(zhǔn) HPV 疫苗進(jìn)入臨床的藥企共有 5 家，遞交臨床申請(qǐng)的藥企共 11 家，多為二價(jià)、三價(jià)、四價(jià)和六價(jià)疫苗。

 

當(dāng) HPV 感染組織后，其中部分病毒可以被機(jī)體自限清除，若病毒持續(xù)存在和感染，最終可能會(huì)發(fā)展為癌癥。目前經(jīng)無(wú)數(shù)的研究證實(shí)，高危型 HPV 的持續(xù)性感染是引起子宮頸癌前病變和宮頸癌的基本原因。而在 HPV 感染自然進(jìn)程中，20 歲左右的女性 HPV 感染率最高。 我國(guó)每年新發(fā)宮頸癌人數(shù)約占全球 12%  

根據(jù) 2014 年 WHO 世界癌癥報(bào)告顯示，2012 年，我國(guó)估計(jì)新增大約有 6.2 萬(wàn)新發(fā)宮頸癌患者，總發(fā)病率為 9.4 / 10 萬(wàn)人/年。雖然發(fā)病率較東亞地區(qū)及世界平均水平低，但由于我國(guó)人口基數(shù)大，每年新發(fā)病人數(shù)量占了全球的 12%。 宮頸癌是中國(guó) 15 歲至 44 歲女性中的第二大高發(fā)癌癥，每年約有 13 萬(wàn)新發(fā)病例。每年, 中國(guó)的宮頸癌病例占全球的 28% 以上。在全球范圍內(nèi), 平均每分鐘即檢查出一例新發(fā)病例，每?jī)煞昼娋陀幸幻运烙趯m頸癌。 9 種癌癥與 HPV 感染關(guān)系密切  

2008 年，德國(guó)科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森因揭示宮頸癌與 HPV 有關(guān)，獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 然而，高危型 HPV 不僅會(huì)誘發(fā)宮頸癌，而且還會(huì)誘導(dǎo)其他癌癥的發(fā)生。根據(jù)美國(guó)最新一項(xiàng)分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，在以下 9 種癌癥中均可檢測(cè)到高危 HPV 型別 DNA 存在，特別是宮頸原位癌、肛門癌、宮頸癌中的 HPV 基因的分布比例高達(dá) 90% 以上。 來(lái)源：Saraiya M, et al. US assessment of HPV types in cancers: Implications for current and 9-valent HPV vaccines[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2015, 107(6): djv086.

HPV 疫苗作用的原理  

1.HPV VLPs 誘發(fā)強(qiáng)烈的體液免疫反應(yīng)，抗體滴度通常是自然感染的 10～100 倍。  

2. 年齡較小時(shí)發(fā)生的免疫反應(yīng)可產(chǎn)生更高的抗體滴度，且年齡特異性的抗體滴度也是年齡較小時(shí)免疫者更高（例如都是 12 歲時(shí)接種者的抗體滴度高于 15 歲時(shí)接種者）。兒童期接種 HPV 疫苗的效力多久發(fā)揮至今仍不清楚。  

3. 抗體滴度男性較女性略高。  

4. 2vHPV 較 4vHPV 能誘發(fā)更高的針對(duì) HPV16 和 HPV18 的抗體滴度，也能誘發(fā)更高的抗體滴度針對(duì)脫靶 HPV 基因型。無(wú)論是 2vHPV 還是 4vHPV，免疫后抗體滴度經(jīng)過(guò) 1~2 年的高峰期后進(jìn)入平臺(tái)期，保持 8～9 年的穩(wěn)定期，持續(xù)預(yù)防 HPV 感染。2vHPV 疫苗長(zhǎng)期的抗體滴度慢于 4vHPV 疫苗。

 

對(duì) HPV 起預(yù)防作用的抗體滴度閾值仍不清楚，抗體滴度或與預(yù)防有關(guān)但應(yīng)在某個(gè)范圍內(nèi)才能完整的發(fā)揮作用。HPV 疫苗與其它疫苗（如 甲肝、乙肝、腦膜炎、破傷風(fēng)、白喉和百日咳）聯(lián)合應(yīng)用并不影響 HPV 的免疫反應(yīng)， 可與其它疫苗同時(shí)接種。 哪些人應(yīng)接受疫苗接種 人群有效性隨著年齡增加而下降。女性較男性發(fā)生更多 HPV 相關(guān)癌癥，所以青少年女性進(jìn)行 HPV 接種較成年女性或青少年男性更佳。目前尚無(wú)研究對(duì)比，但是接種疫苗的先后順序是青少年女性、青少年男性、成年女性和成年男性。  

 

美國(guó)疾控中心和美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)推薦 9～26 歲女性接受疫苗接種，HIV 感染的 9～26 歲女性也建議接種 HPV 疫苗。鼓勵(lì)女孩在暴露于 HPV 年齡來(lái)到前就進(jìn)行 HPV 疫苗接種。當(dāng)然，年齡的限制并非絕對(duì)的，關(guān)鍵是看有沒(méi)有性生活，HPV 疫苗對(duì)于無(wú)性生活史的女性效果最佳，有性生活后 HPV 感染的機(jī)會(huì)增大，注射疫苗的預(yù)防作用會(huì)降低。 HPV 疫苗的接種次數(shù)  

美國(guó)癌癥研究所 CVT 研究的 post-hoc 分析顯示，1 劑、2 劑和 3 劑 2vHPV 對(duì) HPV 感染的預(yù)防有同等的作用，3 劑的接種至少提供部分預(yù)防 HPV 感染和相關(guān)疾病的作用， 完成 3 劑治療后可減少 80%。

 

 

WHO 支持使用 2 劑 HPV 疫苗以增加依從性、減少 HPV 接種的花費(fèi)。在 WHO 推薦前，幾個(gè)國(guó)家如墨西哥、智利也將第 3 劑接種延遲至 60 個(gè)月時(shí)進(jìn)行，因?yàn)榍?2 劑接種非常關(guān)鍵，第 3 劑可能并不是必需的，2015 年墨西哥將開(kāi)始執(zhí)行 2 劑接種程序。有效性和接種次數(shù)間如何達(dá)到平衡仍需進(jìn)一步探討。 HPV 接種預(yù)防保護(hù)的持續(xù)時(shí)間  

HPV 相關(guān)癌癥多發(fā)生在性行為開(kāi)始后的最初 10～15 年內(nèi)，老年女性感染比例持續(xù)上升，與持續(xù) HPV 感染存在或 HPV 疫苗外的基因型感染有關(guān)。

 

 

如果在中位性行為開(kāi)始前的 5 年時(shí)進(jìn)行 HPV 接種，保護(hù)作用要持續(xù) 20 年左右才能獲得最大有效性?，F(xiàn)有證據(jù)顯示實(shí)驗(yàn)性單價(jià) HPV16 疫苗、2vHPV 和 4vHPV 疫苗可誘發(fā)持續(xù)的免疫反應(yīng)，而且抗體滴度明顯高于自然感染誘發(fā)的抗體滴度，預(yù)防感染的作用可持續(xù) 8-9 年，當(dāng)然臨床試驗(yàn)不可能無(wú)限制的一直隨訪。 HPV 疫苗的副作用與安全性  

加拿大 HPV 疫苗接種后不良反應(yīng)事件監(jiān)測(cè)（AEFI）發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率為 37.4/100,000，略低于美國(guó)的 53.9/100,000，接種后不良反應(yīng)主要有精神紊亂（19.4%）、消化系統(tǒng)疾?。?5.8%）和呼吸系統(tǒng)疾?。?.9%）等。其中免疫接種后 42 天內(nèi)最嚴(yán)重的并發(fā)癥是靜脈栓塞，加拿大監(jiān)測(cè)到 195270 個(gè)接種疫苗者有 4 例出現(xiàn)靜脈血栓并發(fā)生。然而靜脈血栓與 HPV 疫苗接種事件是否具有直接關(guān)聯(lián)是具有爭(zhēng)議性的，部分專家認(rèn)為 HPV 疫苗接種與靜脈血栓的發(fā)生并無(wú)直接聯(lián)系。

 

WHO 全球疫苗安全委員會(huì) 2014 年 3 月 12 日聲明：GACVS 會(huì)繼續(xù)密切關(guān)注 HPV 接種的安全性，對(duì)現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行認(rèn)真評(píng)估，目前仍認(rèn)為 HPV 接種的獲益 - 風(fēng)險(xiǎn)比很樂(lè)觀。委員會(huì)也強(qiáng)調(diào)近年接種副反應(yīng)事件有所增加，但大部分未經(jīng)證實(shí)，或缺乏證據(jù)。

 

需要知道的是注射疫苗并不能完全預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。2 價(jià)和 4 價(jià)的疫苗只能免疫 2 種最致癌的 HPV 高危型，即 HPV16 和 18 型。這兩種 HPV 亞型和超過(guò) 75% 的宮頸癌有關(guān)。然而，盡管數(shù)據(jù)顯示既往未感染 HPV 的女性中疫苗能提供 100% 針對(duì) HPV16 和 18 造成的 CIN，但是另有 30% 的宮頸癌來(lái)自于疫苗尚未覆蓋的其他 HPV 高危亞型。9 價(jià)疫苗雖然可以額外提供另外 5 種高危型的免疫，但是依舊不能覆蓋所有高危亞型。

 

據(jù)估計(jì)，大約在全面接種疫苗 20 年后才會(huì)出現(xiàn)宮頸癌發(fā)病率的顯著下降。在這一天來(lái)臨之前，宮頸癌篩查依舊是預(yù)防宮頸癌的最佳方法，且篩查建議和 HPV 疫苗的接種狀態(tài)無(wú)關(guān)。也就是說(shuō)盡管 HPV 疫苗是宮頸癌預(yù)防的重要一步，但是還不能取代常規(guī)的宮頸癌篩查。

來(lái)源：婦產(chǎn)時(shí)間