作者：招仲恒發(fā)布日期：2019-02-12

　　根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則》），醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)是指注冊(cè)申請(qǐng)人通過(guò)臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程。因此，醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)是回答“這個(gè)產(chǎn)品能否用于某用途或某人群”的問(wèn)題，而非回答“這個(gè)產(chǎn)品可能適用于何種疾病或何種人群”的問(wèn)題。故注冊(cè)申請(qǐng)人在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)前，應(yīng)先明確申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍，若申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍尚不明確，則建議先開(kāi)展探索性研究確認(rèn)其適用范圍。探索性研究可作為臨床評(píng)價(jià)資料的一部分，但并不是臨床評(píng)價(jià)的主體內(nèi)容。

　　在我國(guó)境內(nèi)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)的醫(yī)療器械，其臨床評(píng)價(jià)途徑主要有3種：列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)，即豁免途徑；通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，即同品種途徑；醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)。

　　豁免臨床評(píng)價(jià)

　　在對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)前，首先要明確產(chǎn)品的基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、適用范圍等，確認(rèn)產(chǎn)品的本質(zhì)屬性，為申報(bào)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)途徑及對(duì)比產(chǎn)品選擇提供依據(jù)。對(duì)于符合《目錄》描述的產(chǎn)品，需要與《目錄》中的描述進(jìn)行對(duì)比，以確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品是否屬于豁免臨床試驗(yàn)的范疇。需要注意的是，由于部分產(chǎn)品在《目錄》中的描述比較簡(jiǎn)單、寬泛，其描述內(nèi)容并不能對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的全部特征進(jìn)行對(duì)應(yīng)，因此，出于風(fēng)險(xiǎn)控制的考慮，申報(bào)產(chǎn)品符合《目錄》中的描述僅僅是其能夠豁免臨床試驗(yàn)的基本條件之一，最終產(chǎn)品是否需進(jìn)一步進(jìn)行同品種對(duì)比甚至開(kāi)展臨床試驗(yàn)，主要取決于其與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的同類(lèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品的差異性。若申報(bào)產(chǎn)品與同類(lèi)產(chǎn)品存在較大差異，則往往需要進(jìn)行補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。

　　若申報(bào)產(chǎn)品由《目錄》中不同產(chǎn)品集合而成，可嘗試通過(guò)豁免途徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，但需要著重論述產(chǎn)品集合后對(duì)產(chǎn)品整體安全性和有效性產(chǎn)生的影響；同理，若產(chǎn)品相對(duì)于《目錄》的描述增加了不影響臨床使用的功能性模塊（如藍(lán)牙、打印等），也可以嘗試豁免途徑，因?yàn)樵诖蟛糠智闆r下，增加這些功能性模塊通常不會(huì)增加產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)?！】傊袛喈a(chǎn)品能否豁免臨床試驗(yàn)，除考慮基本的法規(guī)要求外，還需立足產(chǎn)品本身的特性進(jìn)行考量。在實(shí)際工作中，判斷申報(bào)產(chǎn)品能否豁免臨床試驗(yàn)往往是非常靈活的。

　　同品種臨床評(píng)價(jià)

　　若申報(bào)產(chǎn)品不符合《目錄》的要求或未被列入《目錄》，但其工作原理明確、生產(chǎn)工藝成熟且臨床風(fēng)險(xiǎn)可控而又有成熟的同類(lèi)產(chǎn)品時(shí)，就可以選擇同品種途徑。需要注意的是，選擇同品種途徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的實(shí)質(zhì)等同性相當(dāng)重要。因?yàn)槔碚撋?，兩個(gè)產(chǎn)品的任何差異都可能影響其臨床風(fēng)險(xiǎn)與獲益。同品種途徑臨床評(píng)價(jià)的難點(diǎn)主要有以下三個(gè)。

　　1.同品種產(chǎn)品資料的獲取

　　判定申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品具有實(shí)質(zhì)等同性時(shí)，需從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能指標(biāo)、適用范圍等方面進(jìn)行判定，而產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、性能指標(biāo)等屬于商業(yè)機(jī)密，一般難以獲得。因此同品種途徑更適用于申報(bào)產(chǎn)品升級(jí)換代，采用前代產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品的情況。

　　若注冊(cè)申請(qǐng)人采用其他廠家的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，則獲取信息時(shí)需要獲得該產(chǎn)品廠家的合法授權(quán)。　值得一提的是，對(duì)于產(chǎn)品的性能指標(biāo)，部分藥品監(jiān)管部門(mén)有公開(kāi)資料可供查閱。即使所選的同品種產(chǎn)品的性能指標(biāo)無(wú)公開(kāi)資料，注冊(cè)申請(qǐng)人也可以嘗試向同品種產(chǎn)品注冊(cè)所在地的省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)申請(qǐng)公開(kāi)。

　　2.產(chǎn)品之間差異性的論證

　　由于申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的任何差異都可能影響其臨床風(fēng)險(xiǎn)與獲益，所以產(chǎn)品之間的差異將是審評(píng)關(guān)注的重點(diǎn)部分，也是臨床評(píng)價(jià)報(bào)告的核心內(nèi)容。注冊(cè)申請(qǐng)人在撰寫(xiě)這部分內(nèi)容時(shí)，應(yīng)當(dāng)識(shí)別申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的所有差異，并提供相應(yīng)的論述依據(jù)。例如，申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的制造材料有所區(qū)別，那么應(yīng)著重論述制造材料區(qū)別的關(guān)鍵點(diǎn)，這種差異是否影響相關(guān)部件的功能，是否影響關(guān)鍵的性能參數(shù)，是否對(duì)整機(jī)的性能和長(zhǎng)期貯存產(chǎn)生影響等。差異性論述建議可按照“對(duì)臨床使用影響大小”的順序進(jìn)行。如對(duì)于部分有源類(lèi)產(chǎn)品，其基本原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)（性能指標(biāo)）、使用方法等對(duì)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用影響較大，應(yīng)優(yōu)先論證，而產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝（非滅菌產(chǎn)品）對(duì)臨床應(yīng)用的影響往往較小，且可以通過(guò)對(duì)比關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)進(jìn)行論證，故生產(chǎn)工藝可以進(jìn)行簡(jiǎn)單對(duì)比甚至不對(duì)比（如超聲探頭）。需要注意的是，差異性論述時(shí)不應(yīng)采用“一筆帶過(guò)”“模糊表述”等方式進(jìn)行。

　　3.相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的收集

　　根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，同品種途徑臨床評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)收集同品種產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析論證。臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是指中國(guó)境內(nèi)和/或境外公開(kāi)發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)；臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)包括已完成的臨床研究及相關(guān)不良事件數(shù)據(jù)。一般情況下，已完成的臨床研究數(shù)據(jù)往往難以獲取，因此，在相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的收集上，更多的情況是收集同品種產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及不良事件數(shù)據(jù)。

　　根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，檢索的臨床文獻(xiàn)應(yīng)為“同品種醫(yī)療器械”的臨床文獻(xiàn)，因此在臨床文獻(xiàn)檢索的過(guò)程中，需對(duì)已選定作為對(duì)比產(chǎn)品的同品種產(chǎn)品進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。建議可針對(duì)所選定的對(duì)比產(chǎn)品的特征進(jìn)行檢索，如將生產(chǎn)廠家、型號(hào)等作為檢索關(guān)鍵詞，以快速實(shí)現(xiàn)“查全”“查準(zhǔn)”的目的。需要注意的是，文獻(xiàn)檢索時(shí)需要制定合理的文獻(xiàn)檢索方案，完成檢索后，需要編寫(xiě)文獻(xiàn)檢索報(bào)告并導(dǎo)出文獻(xiàn)檢索目錄，以保證檢索結(jié)果的可重復(fù)性。

　　在對(duì)文獻(xiàn)分析的過(guò)程中，若文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不能合并（如不同文獻(xiàn)研究終點(diǎn)不同），可使用描述性分析，分析時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)不良事件的報(bào)道以及文獻(xiàn)報(bào)告結(jié)果之間的差異。如不同研究間不良事件報(bào)告的結(jié)果差異過(guò)大，則應(yīng)分析其原因；若文獻(xiàn)數(shù)據(jù)能夠合并，則可進(jìn)行“試探性”的meta分析，提高證據(jù)的質(zhì)量。

　　需要強(qiáng)調(diào)的是，醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)是一項(xiàng)系統(tǒng)性工作，根據(jù)產(chǎn)品固有的特點(diǎn)制定相應(yīng)的評(píng)價(jià)策略和論證方向，是醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)報(bào)告的撰寫(xiě)關(guān)鍵。（作者單位：廣州奧咨達(dá)醫(yī)療器械技術(shù)股份有限公司）

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)