發(fā)布日期：2019-03-01

　　一、Brca1基因和Brca2基因概述 　　Brca1基因和Brca2基因都是常染色體顯性遺傳的腫瘤抑制基因，參與DNA的損傷修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。研究表明，Brca1/2基因突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的敏感性顯著高于正常細(xì)胞，通過抑制PARP-1的活性可使Brca1/2基因突變的腫瘤細(xì)胞發(fā)生合成致死。修飾酶PARP-1（Ⅰ型多聚ADP-核糖聚合酶，poly(ADP-ribose) polymerase 1）在DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，Brca1基因和Brca2基因發(fā)生突變的腫瘤細(xì)胞往往依賴PARP-1完成對(duì)DNA損傷的修復(fù)，因此PARP抑制劑通過抑制PARP-1的功能可靶向殺傷Brca1/2基因突變的腫瘤細(xì)胞。臨床研究表明，Brca1基因或Brca2基因突變的卵巢癌和乳腺癌患者可以從PARP抑制劑奧拉帕尼和Rubraca等治療中獲益。 　　目前美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）等已批準(zhǔn)PARP抑制劑用于治療Brca1基因或Brca2基因突變的卵巢癌患者。奧拉帕尼治療乳腺癌的臨床Ⅲ期研究于2017年宣布成功結(jié)束，達(dá)到臨床設(shè)計(jì)的首要終點(diǎn)目標(biāo)，結(jié)果顯示可顯著延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期，2018年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)奧拉帕尼用于攜帶Brca突變陽(yáng)性的晚期卵巢癌患者一線含鉑化療完全或部分緩解患者的維持治療。該藥已于2018年8月在中國(guó)批準(zhǔn)上市。 　　二、Brca1基因和Brca2基因檢測(cè)試劑及審評(píng)難點(diǎn) 　　美國(guó)FDA陸續(xù)批準(zhǔn)了Brca1/2突變基因檢測(cè)產(chǎn)品上市。該類產(chǎn)品其共同特點(diǎn)是由美國(guó)FDA指定該類產(chǎn)品在單一檢測(cè)地點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。而目前國(guó)內(nèi)部分專家并不完全認(rèn)同該模式，認(rèn)為國(guó)內(nèi)臨床機(jī)構(gòu)的檢測(cè)和判讀能力不低于企業(yè)的檢測(cè)和判讀能力，且中美醫(yī)療環(huán)境及該類產(chǎn)品實(shí)際臨床檢測(cè)應(yīng)用發(fā)展存在差異。部分臨床機(jī)構(gòu)配備相關(guān)人員，具有較強(qiáng)的檢測(cè)和解讀能力，但因Brca檢測(cè)業(yè)務(wù)在中國(guó)開展較晚，只少數(shù)醫(yī)院能夠滿足上述條件。部分臨床機(jī)構(gòu)目前不具備相關(guān)檢測(cè)能力和/或解讀能力，質(zhì)量難以評(píng)價(jià)和控制。 　　開展基于NGS測(cè)序原理的Brca檢測(cè)需要配備NGS實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)試驗(yàn)人員及生物信息解讀人員等，目前歐洲分子基因診斷質(zhì)量聯(lián)盟(European Molecular Genetics Quality Network,EMQN)和國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)病理質(zhì)控評(píng)價(jià)中心(PQCC)會(huì)對(duì)Brca每年進(jìn)行室間質(zhì)評(píng)，國(guó)內(nèi)部分檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)也進(jìn)行過Brca項(xiàng)目的室間質(zhì)評(píng)。但目前對(duì)于NGS實(shí)驗(yàn)室還沒有有效的體系規(guī)范和考核，對(duì)解讀人員資質(zhì)的認(rèn)可也缺乏有效手段。 國(guó)內(nèi)目前沒有公認(rèn)的人類遺傳病數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)對(duì)比主要依靠國(guó)外數(shù)據(jù)。如何讓申請(qǐng)人的軟件接入的數(shù)據(jù)庫(kù)充分且合理，以及如果國(guó)內(nèi)出現(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，什么樣的數(shù)據(jù)庫(kù)是可接受的等問題，都是需要進(jìn)一步探索的問題。 　　三、小結(jié) 　　通過前期調(diào)研和討論，我部門認(rèn)為該類產(chǎn)品的檢測(cè)應(yīng)用機(jī)構(gòu)能力非常重要、檢測(cè)結(jié)果解讀較為復(fù)雜，以及目前中國(guó)人群遺傳信息數(shù)據(jù)缺乏等問題，需要在其申請(qǐng)上市時(shí)對(duì)應(yīng)用檢測(cè)地點(diǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量、結(jié)果解讀、產(chǎn)品監(jiān)管等方面加強(qiáng)考慮。  　　考慮到該類產(chǎn)品有重要的臨床意義，為了保障檢測(cè)質(zhì)量和結(jié)果解讀的能力。在技術(shù)審評(píng)過程中，我們將考慮結(jié)合產(chǎn)品將其應(yīng)用范圍限制在一定檢測(cè)范圍內(nèi)。如申請(qǐng)人相關(guān)的檢測(cè)中心及一定范圍內(nèi)的臨床機(jī)構(gòu)。 　　Brca檢測(cè)應(yīng)用中，Brca遺傳信息數(shù)據(jù)庫(kù)是結(jié)果判斷的重要依據(jù)。理想的遺傳性疾病數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)該做到公開、可溯源、不可篡改數(shù)據(jù)、符合倫理要求、有專人或團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的更新和維護(hù)等。鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)大的遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)按照上述原則進(jìn)行建設(shè)，并逐步建立國(guó)內(nèi)中國(guó)人群數(shù)據(jù)庫(kù)。 　　綜上，我們將積極探索我國(guó)該類產(chǎn)品的審評(píng)模式和上市相關(guān)問題。 　　參考文獻(xiàn) 　　1. oncology SoG: SGO Clinical Practice Statement: Genetic Testing for Ovarian Cancer. 2014-10. 　　https://www.sgo.org/clinical-practice/guidelines/genetic-testing-for-ovarian-cancer/ 　　2. FDA approves olaparib for first-line maintenance of BRCA-mutated advanced ovarian cancer.2018-12-19.

來源：中國(guó)器審