發(fā)布日期：2019-04-09

    藥械組合產(chǎn)品以安全有效為上市的首要原則，這就需要從不同角度全面思考評價方法，以保證組合產(chǎn)品整體安全有效。在現(xiàn)階段，如何更好地遵循藥械組合產(chǎn)品研發(fā)評價一般規(guī)律，同時鼓勵創(chuàng)新，推動藥械組合產(chǎn)品研發(fā)、管理與評價水平進一步提高，使藥械組合產(chǎn)品能充分發(fā)揮臨床治療的優(yōu)勢和特色，是研發(fā)者、生產(chǎn)者及監(jiān)管機構(gòu)都需要深入思考的問題。本文從技術評價角度，結(jié)合近年來藥械組合產(chǎn)品的審評情況，詳解現(xiàn)階段藥械組合產(chǎn)品技術審評的思路，為該類產(chǎn)品的申報注冊提供參考借鑒。

聯(lián)合審評  合理評價

由于藥械組合產(chǎn)品具有創(chuàng)新性和復雜性，特別是創(chuàng)新型組合產(chǎn)品，單一審評中心通常難以單獨完成藥械組合產(chǎn)品的全部安全性、有效性評價。各審評中心若孤立地按照各自原有評價方法審評藥械組合產(chǎn)品，可能會使藥械組合產(chǎn)品的風險識別不全面，藥物/生物制品和器械組成部分的相互作用等關鍵性問題不能得到合理評價。

原國家食品藥品監(jiān)管局2009年11月發(fā)布的《關于藥械組合產(chǎn)品注冊有關事宜的通告》中明確了藥械組合產(chǎn)品審評審批的流程和聯(lián)合審評機制——以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品按藥品受理，由藥品審評中心牽頭審評，最終審批取得藥品注冊證書；以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品（以下簡稱“含藥醫(yī)療器械”）按醫(yī)療器械受理，由醫(yī)療器械技術審評中心牽頭審評，最終審批取得醫(yī)療器械注冊證書。

在藥械組合產(chǎn)品的技術審評過程中，根據(jù)藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評工作程序，對于技術較為成熟、已有同類產(chǎn)品在我國上市，且無重大不良反應或不良事件的，經(jīng)牽頭單位評估，可由單一審評中心獨立承擔技術審評工作；經(jīng)評估需要聯(lián)合審評的，牽頭單位可將注冊申報資料同步轉(zhuǎn)協(xié)作單位進行聯(lián)審；必要時，牽頭單位可組織兩家審評中心的相關負責人和主要技術審評人員召開工作協(xié)調(diào)會議，或聯(lián)合召開專家咨詢會議；需要聯(lián)合審評的，兩家審評中心分別針對相應審評部分出具補充資料意見或?qū)徳u意見，由牽頭單位匯總，全面評價產(chǎn)品的整體安全有效性，出具最終審評結(jié)論。

重點關注  充分論證

梳理近年來藥械組合產(chǎn)品的審評情況，可以看出，我國藥械組合產(chǎn)品審評的關注點主要集中在以下幾方面：

一是新問題。組合后產(chǎn)生的新問題主要包括（但不限于）：產(chǎn)品的組合是否合理；藥品部分的新風險，如藥品較其單獨批準時所發(fā)生的給藥途徑、劑量、適用范圍等改變及其影響，所用藥品含量確定依據(jù)及毒理學評價等；器械部分的新風險，如理化、生物性能等是否發(fā)生改變及其影響；組合后產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性、適用范圍等的改變及其影響。

二是相互作用。器械部分和藥品部分的相互作用主要包括（但不限于）：器械部分對藥品部分的影響，如藥品穩(wěn)定性、活性等是否發(fā)生變化，生產(chǎn)過程殘留物或器械材料的浸提物、降解物等是否影響藥品部分，器械對藥品的黏附/吸收是否影響實際給藥劑量等；藥品部分對器械部分的影響，如器械材料選擇和生產(chǎn)工藝、病毒滅活、生產(chǎn)環(huán)境、滅菌工藝等是否發(fā)生變化，以及配合藥品使用時所需具備的特殊性能要求等情況。

三是整體評價。組合產(chǎn)品的整體評價原則主要包括（但不限于）：論證組合產(chǎn)品立題依據(jù)的合理性，論述組合的意義；識別組合后的新增風險和風險收益比，充分考慮藥品部分和器械部分相互作用帶來的影響；終產(chǎn)品的質(zhì)量控制措施及控制指標；終產(chǎn)品的產(chǎn)品技術要求、適用范圍及禁忌證等的確定。

梳理問題  提高效率

2009年2月，原國家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布了《含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導原則》，闡明了含藥醫(yī)療器械技術審評的基本要求和原則。梳理近年來含藥醫(yī)療器械的注冊申報情況，可以發(fā)現(xiàn)，該類產(chǎn)品申報資料中的常見問題主要集中在以下幾方面：

一是含藥醫(yī)療器械申報資料準備不充分。為保證藥械組合產(chǎn)品的安全有效性，需同時參考藥品和醫(yī)療器械的相關要求，但藥品和醫(yī)療器械各自的法律、法規(guī)及規(guī)章不同，在審評審批方面存在諸多差異。含藥醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)多為醫(yī)療器械制造企業(yè)，在研發(fā)、組織生產(chǎn)、檢測、臨床試驗和準備注冊申報資料等過程中，存在未充分考慮組合產(chǎn)品中藥品部分的審評要求等情況。

二是未充分考慮組合產(chǎn)品的立題合理性。以抗生素浸漬或涂層管路為例，在醫(yī)療器械中添加抗生素，一方面需考慮產(chǎn)品能否取得預期的臨床收益，如能否減少細菌在器械上的定植，能否有效降低器械使用相關的感染發(fā)生率，或局部組織中藥物釋放濃度能否降低局部組織感染率；另一方面還需考慮可能帶來的新增風險，如可能導致抗生素的耐藥性，特別是局部小劑量使用抗生素常存在這樣的問題。

三是未充分考慮藥品部分和器械部分的相互作用。藥品部分與器械部分形成藥械組合產(chǎn)品時，需關注兩部分之間的潛在相互作用。如申請人在已上市的器械上分別負載不同的藥物，以期分別達到抗凝、抑菌、抑制局部細胞增生等作用時，一方面需要考慮藥物負載及負載工藝對器械的影響，如添加藥物后，相對于原有器械，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、儲存條件、適用范圍、注意事項、禁忌證等均可能發(fā)生變化，藥物負載生產(chǎn)工藝也可能對器械的機械力學性能、表面特性等造成影響；另一方面又要考慮隨器械局部使用時，其負載藥物的含量確定依據(jù)和釋放情況，負載藥物時所使用助劑的安全性，器械作為藥物載體及其生產(chǎn)工藝對藥物涂層活性、釋放、質(zhì)量穩(wěn)定性造成的影響等。

四是未充分考慮組合產(chǎn)品的新增風險。申請人在研發(fā)和申報藥械組合產(chǎn)品時，應充分考慮和關注藥械組合產(chǎn)品的新增風險，所宣稱的內(nèi)容不能通過主觀推斷，必須要有充分的依據(jù)。例如某載藥產(chǎn)品，申請人主觀認為產(chǎn)品在局部使用，所含藥物成分不被人體吸收或不會引起全身反應，未能提供充分支持依據(jù)和數(shù)據(jù)。但根據(jù)國內(nèi)外不良反應監(jiān)測情況來看，其所含藥品成分單獨作為局部使用的藥品時，主要不良反應除了局部麻木、皮疹、紅腫、過敏樣反應外，還在幼兒使用者中出現(xiàn)可能危及生命的高鐵血紅蛋白血癥的情況，高鐵血紅蛋白血癥可降低紅細胞在全身輸送氧氣的能力，罕見情況下可導致患者麻痹、昏迷甚至死亡。因此，申請人在研發(fā)階段就要對藥械組合產(chǎn)品提前預估風險，并進行充分的試驗和論證。  （作者單位：國家藥品監(jiān)管局醫(yī)療器械技術審評中心）

來源：中國醫(yī)藥報