發(fā)布日期：2019-08-20

      血液透析導(dǎo)管是急診血液透析、內(nèi)瘺未成熟期間或其他條件限制暫時(shí)不能做內(nèi)瘺患者的血管通路，也是部分長(zhǎng)期透析患者的“生命線”。導(dǎo)管在人體留置時(shí)間在30天以內(nèi)，產(chǎn)品需符合YY 0285.1-2017《血管內(nèi)導(dǎo)管一次性使用無菌導(dǎo)管 第1部分：通用要求》、YY 0285.3-2017《血管內(nèi)導(dǎo)管一次性使用無菌導(dǎo)管 第3部分：中心靜脈導(dǎo)管》、YY 0267-2016《血液透析及相關(guān)治療血液凈化裝置的體外循環(huán)血路》；其輔助穿刺配件需符合YY 0450.1-2003《一次性使用無菌血管內(nèi)導(dǎo)管輔件 第1部分：導(dǎo)引器械》、GB/T 18457-2015《制造醫(yī)療器械用不銹鋼針管》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

因此，在企業(yè)對(duì)于血透管的日常生產(chǎn)控制中，需要參考相關(guān)監(jiān)管要求，結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，建立合適的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控點(diǎn)。結(jié)合產(chǎn)品具體工藝生產(chǎn)過程，對(duì)每一個(gè)過程和環(huán)節(jié)進(jìn)行梳理，識(shí)別可能的風(fēng)險(xiǎn)，制定風(fēng)險(xiǎn)控制措施，開展控制措施的有效性驗(yàn)證，保障風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性和在可接受水平范圍內(nèi)。

監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀

參考《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法》《醫(yī)療器械召回管理辦法》《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作指南（試行）》等，并查詢國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站，血液透析導(dǎo)管暫未發(fā)現(xiàn)有不良事件發(fā)生。

風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)分析

在采購(gòu)方面　材料本身的質(zhì)量對(duì)于半成品、最終產(chǎn)品的性能是至關(guān)重要的。不同物料種類對(duì)產(chǎn)品性能的影響程度不同，相同物料的不同性能（物理、化學(xué)、微生物等）也對(duì)產(chǎn)品性能的影響程度不同，基于此，對(duì)于物料的管理主要有以下方式。

①供方管理。建立供應(yīng)商質(zhì)量管理流程，建立材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，開展供方評(píng)價(jià)和物料材料評(píng)價(jià)工作，確保有資質(zhì)、有生產(chǎn)能力且生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的供應(yīng)商才能夠納入到合格供方清單內(nèi)，以減少供方供貨能力導(dǎo)致的物料異常，進(jìn)而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。

②原材料質(zhì)量檢驗(yàn)。建立質(zhì)量檢驗(yàn)和測(cè)試能力，包括測(cè)試設(shè)備、測(cè)試方法、測(cè)試人員等。建立原材料進(jìn)貨指導(dǎo)書，對(duì)材料質(zhì)量進(jìn)行檢驗(yàn)，在流轉(zhuǎn)到生產(chǎn)加工工序前，識(shí)別材料可能存在的異常，將風(fēng)險(xiǎn)控制在前端。

③對(duì)于一些高分子材料，原材料可能在存儲(chǔ)過程中發(fā)生質(zhì)量損失或質(zhì)量失效的情況，需開展原材料有效期驗(yàn)證，確定原材料可以使用的時(shí)間。同樣，對(duì)于一些可能受存儲(chǔ)環(huán)境（如溫度、濕度、光照等）影響的物料，需結(jié)合存儲(chǔ)環(huán)境的研究，確定物料最佳存儲(chǔ)環(huán)境要求，以防止不適當(dāng)?shù)拇鎯?chǔ)造成物料質(zhì)量下降或失效，進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量。

在生產(chǎn)管理方面　透析導(dǎo)管生產(chǎn)過程包括管體擠出成型、外延管接頭注塑成型、移印、裝配等（詳見生產(chǎn)流程圖）。

所謂關(guān)鍵工序是指對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量起決定性作用的工序。如關(guān)鍵、特殊、加工難度大、質(zhì)量不穩(wěn)定的工序等。特殊過程是指對(duì)形成的產(chǎn)品是否合格不易或者不能經(jīng)濟(jì)地通過其后的監(jiān)視和測(cè)量加以驗(yàn)證的過程?；谶@個(gè)準(zhǔn)則，我們不難發(fā)現(xiàn)，滅菌工序既是關(guān)鍵工序又是特殊工序。對(duì)于最終滅菌的醫(yī)療器械，無菌保證水平應(yīng)當(dāng)小于或等于10。血透導(dǎo)管及附件采用環(huán)氧乙烷（EO）滅菌方式，對(duì)滅菌效果的影響因素主要包括溫度、壓力、濕度、EO濃度、滅菌時(shí)間。

①滅菌溫度主要與產(chǎn)品本身材料組件、物化性能、產(chǎn)品堆放狀態(tài)、包裝特性等有關(guān)。如滅菌溫度既要在EO本身的沸點(diǎn)以上，又不能超過產(chǎn)品本身的耐受溫度，以免影響產(chǎn)品理化性能。一般情況下，常規(guī)極限通常在37℃～63℃，一般常用的合適溫度為50±3℃。當(dāng)溫度高到足以使藥物發(fā)揮最大作用時(shí)，再升高溫度，殺菌作用不再加強(qiáng)。

②滅菌過程中需要通過濕度的存在來膨潤(rùn)菌體，親水性較好的EO才能透過細(xì)胞壁或芽孢壁，達(dá)到較好的滅菌效果，所以EO氣體滅菌時(shí)對(duì)濕度有要求，濕度低于30%時(shí)，不可能達(dá)到滅菌，即使延長(zhǎng)滅菌時(shí)間也無效。通常要求在抽真空后、加藥前，此時(shí)滅菌器內(nèi)的濕度應(yīng)控制30%RH～80%RH范圍內(nèi)。

③壓力的作用主要體現(xiàn)在真空度上，真空度的大小決定殘留空氣的多少，而殘留空氣可直接影響EO氣體、熱量、濕氣到達(dá)被滅菌物品的內(nèi)部，所以滅菌過程尤其是加濕前真空度對(duì)滅菌效果影響巨大。真空度的設(shè)定主要考慮產(chǎn)品及包裝的耐受范圍，不能影響產(chǎn)品包裝完整性。

④EO的濃度一般為300～1000mg/L。濃度過高可能會(huì)造成EO殘留較高，濃度過低，滅菌速度低，影響滅菌效果。

⑤滅菌時(shí)間的設(shè)定要求，一般采用半周期法進(jìn)行微生物性能驗(yàn)證，在除時(shí)間外所有其他過程參數(shù)不變的情況下，確定無存活菌的EO最短有效作用時(shí)間（半周期）。滅菌工藝規(guī)定的作用時(shí)間應(yīng)至少為半周期的2倍。滅菌時(shí)間短影響滅菌效果，但當(dāng)滅菌時(shí)間延長(zhǎng)（EO暴露時(shí)間）時(shí)，可能影響產(chǎn)品的EO殘留及產(chǎn)品的生化性能。

因此，基于以上風(fēng)險(xiǎn)分析，對(duì)于血液透析導(dǎo)管及附件的EO滅菌過程，需要基于EO滅菌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，參考過程確認(rèn)相關(guān)程序文件要求，對(duì)滅菌過程進(jìn)行安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ），確定滅菌工藝有效性，保障滅菌過程的可控性，確保滅菌后產(chǎn)品的性能滿足要求。

企業(yè)應(yīng)針對(duì)確認(rèn)通過的參數(shù)，形成可控的標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)指導(dǎo)書和滅菌參數(shù)，確保產(chǎn)品滅菌過程按照標(biāo)準(zhǔn)化的方式進(jìn)行，同時(shí)保留相應(yīng)的過程記錄，保障可追溯性。

另外，當(dāng)發(fā)生關(guān)鍵設(shè)備變更或有質(zhì)量顯著變化時(shí)，需要重新開展再確認(rèn)工作。即使沒有發(fā)生類似變化，也需要開展定期性的再確認(rèn)（如年度性再確認(rèn)），可通過重新確認(rèn)或數(shù)據(jù)回顧等方式開展。（作者單位：廣東省藥品監(jiān)督管理局）

來源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)